Una proteína relacionada con la enfermedad de Parkinson puede causar neurodegeneración por la inhibición de la autofagia

Los autores de un trabajo, publicado en la revista Journal of Cell Biology, han demostrado que el exceso del alfa-sinucleína inhibe la autofagia mediante el bloqueo de la formación del autofagosoma, la vesícula que recoge la basura citoplasmática y la trasporta hasta los lisosomas para su destrucción. La alfa-sinucleína es una proteína que se acumula comúnmente en la enfermedad de Parkinson y en las formas familiares de la enfermedad su gen está mutado o frecuentemente sobreexpresado.

Los resultados del estudio muestran que la falta de Rab1a, una GTPasa que controla el trasporte celular desde el retículo endoplásmico hasta el aparato de Golgi, afecta a la formación del autofagosoma, mientras que la abundancia de la GTPasa invierte los efectos inhibidores de la alfa-sinucleína en la autofagia. Rab1a y la alfa-sinucleína actúan en una fase temprana de la formación de autofagosoma: la abundancia de alfa-sinucleína o la falta de Rab1a afecta a parte de la maquinaria autofagia llamada Atg9 y bloquea la formación de precursores de los autofagosomas conocido como omegasomas.
El bloqueo de la autofagia mediante la alfa-sinucleína podría aumentar la acumulación gradual de proteínas tóxicas y las mitocondrias disfuncionales, sensibilizando a las neuronas y conduciéndolas a la muerte celular.

α-Synuclein impairs macroautophagy: implications for Parkinson’s disease

Parkinson’s disease (PD) is characterized pathologically by intraneuronal inclusions called Lewy bodies, largely comprised of α-synuclein. Multiplication of the α-synuclein gene locus increases α-synuclein expression and causes PD. Thus, overexpression of wild-type α-synuclein is toxic. In this study, we demonstrate that α-synuclein overexpression impairs macroautophagy in mammalian cells and in transgenic mice. Our data show that α-synuclein compromises autophagy via Rab1a inhibition and Rab1a overexpression rescues the autophagy defect caused by α-synuclein. Inhibition of autophagy by α-synuclein overexpression or Rab1a knockdown causes mislocalization of the autophagy protein, Atg9, and decreases omegasome formation. Rab1a, α-synuclein, and Atg9 all regulate formation of the omegasome, which marks autophagosome precursors.



http://jcb.rupress.org/content/190/6/1023.abstract