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jueves, 3 de marzo de 2011

Fosfodiesterasa 7, una posible diana terapéutica en párkinson

Un equipo de investigadores del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) ha diseñado, experimentado y patentado una molécula que inhibe la proteína fosfodiesterasa 7 y que podría ser beneficiosa en la enfermedad de Parkinson. El trabajo se publica en PLoS One.

El grupo de Ana Pérez-Castillo, profesora de investigación del Instituto de Investigaciones Biomédicas Alberto Sols (CSIC), integrado en el Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Neurodegenerativas (CiberNED), en colaboración con el equipo de Ana Martínez, profesora de investigación en el Instituto de Química Médica (CSIC), ha logrado un compuesto que podría tener un efecto protector y reparador ante el deterioro neuronal asociado a enfermedades degenerativas, como el párkinson. En el hallazgo también ha participado Ángel Santos, catedrático del Departamento de Bioquímica y Biología Molecular en la Facultad de Medicina de la Universidad Complutense de Madrid.
Los científicos han trabajado con una molécula, diseñada y sintetizada en el laboratorio de Martínez y patentada por el CSIC, que inhibe específicamente la fosfodiesterasa 7. La proteína pertenece a una familia de 21 miembros, conocidos por su papel en la degradación del AMP cíclico; cada uno de ellos se expresa en una zona determinada del organismo.
La inhibición de esta proteína se había investigado en el ámbito de ciertas enfermedades respiratorias, aunque sin éxito
En un trabajo anterior se había comprobado por hibridación in situ que la fosfodiesterasa 7 se expresa en concreto en el núcleo estriado, donde se encuentran las neuronas dopaminérgicas, que resultan afectadas en párkinson. Esto, junto a otros estudios donde se apuntaban efectos antiinflamatorios de la proteína, aunque ceñidos a las enfermedades respiratorias, llevó a los investigadores del CSIC a escogerla por primera vez como diana terapéutica en la patología neurodegenerativa.
Como explica José Ángel Morales García, científico del grupo de Pérez-Castillo en el CSIC y primer autor del trabajo, "el reto era inhibir la fosfodiesterasa 7 sin alterar a los otros miembros de esa familia de proteínas, y, en especial, a la 3 y a la 4, pues actuar sobre la primera podría causar alteraciones cardiovasculares, y sobre la segunda, inducir vómito".
El resultado de trabajar en ese desafío ha sido un compuesto denominado S14, que actúa limpiamente sobre la fosfodiesterasa 7, dejando al margen las otras proteínas y, por tanto, los efectos secundarios indeseados.
El grupo del Instituto de Química Médica sintetizó la molécula que actúa sobre fosfodiesteresa 7 sin afectar a otros miembros de la familia
Una vez sintetizado S14, la investigación continuó con el estudio de la molécula sobre dos modelos de la enfermedad de Parkinson: uno celular y otro sobre animales.
El primero se llevó a cabo en un inicio con células dopaminérgicas humanas. "Indujimos diferentes daños en estas células y confirmamos el efecto neuroprotector del compuesto. Después, empleamos cultivos de mesencéfalo embrionario de roedores, en la fase del desarrollo cuando aparecen los precursores de neuronas dopaminérgicas. Al causar daño en este tipo de células con sustancias tóxicas, comprobamos que S14 era capaz de proteger a las neuronas per se y, por otro lado, de evitar los procesos de inflamación que se producen como consecuencia de la activación de la glía".
A continuación, los investigadores recurrieron al modelo experimental in vivo de Parkinson. El compuesto S14 evitaba que, al ser dañadas, murieran las neuronas de la parte compacta de la sustancia negra en el núcleo estriado, pero, además, "conseguíamos revertir la activación de las células gliales que conduce al deterioro neuronal", destaca Morales. En el trabajo también se analizan las vías de señalización que utiliza esta molécula.
Finalmente, "hicimos pruebas en ratas con síntomas parkinsonianos y observamos que la molécula anulaba los signos motores de la enfermedad". El resto de autores del trabajo son Miriam Redondo, Concepción Pérez y Carmen Gil, del Instituto de Química Médica, y Sandra Alonso-Gil, del Instituto de Investigaciones Biomédicas (CSIC).
El objetivo de estos experimentos es obtener un tratamiento para los pacientes con párkinson, pero aún es pronto para iniciar un estudio clínico. Primero, estos científicos tendrán que analizar con más profundidad la molécula S14 hasta cerciorarse de que es totalmente segura; para ello continuarán con los experimentos en modelos celulares y animales con los que afinarán también cuáles son las mejores vías de administración y la dosis. "También investigaremos en otros posibles efectos, por ejemplo la neurogénesis, y en su potencial papel en otras neuropatologías de base inflamatoria, como la enfermedad de Alzheimer". El tiempo dirá si esta molécula, tan eficazmente diseñada en un laboratorio del CSIC, tendrá protagonismo en la clínica.

Phosphodiesterase 7 Inhibition Preserves Dopaminergic Neurons in Cellular and Rodent Models of Parkinson Disease

Background: Phosphodiesterase 7 plays a major role in down-regulation of protein kinase A activity by hydrolyzing cAMP in many cell types. This cyclic nucleotide plays a key role in signal transduction in a wide variety of cellular responses. In the brain, cAMP has been implicated in learning, memory processes and other brain functions.
Methodology: Here we show a novel function of phosphodiesterase 7 inhibition on nigrostriatal dopaminergic neuronal death. We found that S14, a heterocyclic small molecule inhibitor of phosphodiesterase 7, conferred significant neuronal protection against different insults both in the human dopaminergic cell line SH-SY5Y and in primary rat mesencephalic cultures. S14 treatment also reduced microglial activation, protected dopaminergic neurons and improved motor function in the lipopolysaccharide rat model of Parkinson disease. Finally, S14 neuroprotective effects were reversed by blocking the cAMP signaling pathways that operate through cAMP-dependent protein kinase A.
Conclusions: Our findings demonstrate that phosphodiesterase 7 inhibition can protect dopaminergic neurons against different insults, and they provide support for the therapeutic potential of phosphodiesterase 7 inhibitors in the treatment of neurodegenerative disorders, particularly Parkinson disease.

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