Dos estudios con la investigación del Weill Cornell Medical College han descubierto detalles sorprendentes sobre el complejo proceso que conduce al flujo de neurotransmisores entre las neuronas del cerebro - una danza de mensajes químicos tan delicada que a menudo conducen a errores de disfunción neurológica.
Un reciente estudio en Nature Neuroscience dirigido por el Dr. Timothy Ryan, profesor de bioquímica en el Weill Cornell Medical College, demuestra que las neuronas individuales de alguna manera controlan la velocidad a la que se reciclan las vesículas sinápticas de los neurotransmisores antes de ser liberados. Nadie esperaba que las neuronas tendría un poderoso "acelerador", dice el doctor Ryan.
Dr. Ryan también está contribuyendo como autor de un segundo estudio de la Universidad de Yale, publicado en junio en la edición digital de la revista Neuron. Esto demuestra que el entendimiento común acerca de cómo las proteínas ayudan a formar las vesículas de almacenamiento es errónea.
El Dr. Ryan dice que los dos hallazgos ayudan a perfeccionar la comprensión científica del biomecánismo que controla la neurotransmisión en la brecha sináptica entre las neuronas y el cerebro.
"Estamos bajo el capó de estas máquinas por primera vez", dice. "Muchas enfermedades neurológicas como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la esquizofrenia y otras enfermedades neurodegenerativas y psiquiátricas son consideradas sinápticopatias (patologías de la función sináptica) Por lo tanto para su reparación, será necesario que comprendamos cómo funcionan.".
Ambos estudios se centran en las vesículas sinápticas, que son como burbujas de las estructuras que los neurotransmisores tienen dentro de una doble capa de las membranas de grasa en la unión sináptica.
Los científicos saben que con el fin de entregar los mensajes del neurotransmisor entre las células, las vesículas sinápticas se fusiona con la superficie de las células cerebrales en la sinapsis y libera el mensaje. Luego, estas vesículas sinápticas, cuya oferta es limitada, deben ser recuperadas, reconstruidas y volver a llenar con los neurotransmisores, el Dr. Ryan dice. "De lo contrario se traduciría que la sinapsis acaba con las vesículas con bastante rapidez, y la función del neurotransmisor adecuada depende de su disponibilidad permanente."
Medición de la velocidad neuronal
El estudio de Nature Neuroscience fue diseñado para ver lo que controla la velocidad del proceso de recuperación de las vesículas. Esta velocidad, que determina la disponibilidad de las vesículas, ha sido considerada como uno de los límites en cuanto a cómo las neuronas se pueden comunicar rápida y continuamente, sobre todo en situaciones de alta demanda, el Dr. Ryan dice.
Para estudiar la velocidad de este proceso de recuperación, el autor principal Dr. Ryan y el primer autor Moritz Armbruster, un estudiante graduado de la Universidad Rockefeller, que trabajaba en el laboratorio del doctor Ryan, se utiliza una herramienta que llevó a realizar grabaciones ópticas de la velocidad de reciclaje de vesículas a través de 84 diferentes neuronas .
Ellos descubrieron algo inesperado - una neurona individual recupera todas sus vesículas sinápticas en más o menos la misma velocidad. "Es como si la neurona está siguiendo órdenes de un acelerador de células a nivel central," el Dr. Ryan dice. También encontraron que mientras que cada célula tiene su propia velocidad en la recuperación de las vesículas, la tasa varió de cuatro veces a través de las neuronas diferentes - aun cuando las neuronas realizan idénticas funciones, tales como la secreción del neurotransmisor mismo.
"Cuando comparamos diferentes neuronas, se encontró que cada célula está indicando a sus sinapsis que vayan a su propio ritmo", dice. "El misterio que queda es la naturaleza de este acelerador, y si puede ser importante en los enfoques terapéuticos para hacer frente a sinápticopatias".
Desacreditar la teoría de la recuperación Dinamina Synaptica
El estudio de Neuron observó las proteínas implicadas en una fase del proceso de recuperación, separación y pellizcando de la membrana de las vesículas sinápticas de la membrana de la célula neuronal. Fue dirigido por el Dr. Pietro De Camilli, un profesor de biología celular y neurobiología en la Universidad de Yale y un investigador del Howard Hughes Medical Institute, y su colega el Dr. Shawn Ferguson, actualmente profesor asistente de biología celular también en Yale.
Con base en estudios realizados en la década de 1980, los investigadores habían creído que una proteína llamada dinamina, que se presenta en tres formas (1, 2 y 3), fue fundamental para la "fisión de la membrana" que es un paso en la formación de vesículas.
En 2007, los investigadores de Yale, testaron si la prueba dinamina 1, que representa el 90 por ciento de todos los dinamina en el cerebro, era como se creía, la proteína clave implicada en la fisión membrana de la vesícula sináptica. Se generó un ratón que carecían de la proteína, pero encontraron que producía sólo sutiles diferencias en el proceso de fisión. Este sorprendente descubrimiento fue publicado en Science.
En el nuevo estudio, el equipo de investigación, que incluyó los Dres. Ryan, el Sr. Armbruster y otros, vieron lo que ocurrió cuando los dos dinamina 1 y dinamina 3, que representa el 99 por ciento de la proteína dynamina, desaparecen. Se utilizaron los mismos métodos ópticos empleados en el estudio de Nature Neuroscience para examinar la velocidad del proceso de recuperación de las vesículas sinápticas.
"Nuestros estudios demostraron que la recuperación es un importante deterioro cuando no tienen ni dynamin1 ni dinamina 3, que nos muestra que dinamina 3 tiene una función importante presináptica," el Dr. Ryan dice. "Sorprendentemente, sin embargo, el proceso de recuperación todavía ocurre, y se desconoce si ello puede ser debido a dynamina 2, debido a que la proteína representa sólo un pequeño porcentaje de la proteína dynamina en el cerebro. Tiene sentido pensar que no es otra proteína u otro proceso biomecánico que está contribuyendo ".
Dinamina es una proteína que juega un papel fundamental en la recuperación de la vesícula sináptica. La observación de que la transmisión sináptica todavía puede ocurrir, aunque de una forma muy deteriorado, en ausencia de la inmensa mayoría de dinamina revela una plasticidad notable e inesperada de los terminales nerviosos, dice el Dr. De Camilli.
Speed of Brain Signals Clocked: New Studies Illuminate Brain's Complex Neurotransmission Machinery
Two studies featuring research from Weill Cornell Medical College have uncovered surprising details about the complex process that leads to the flow of neurotransmitters between brain neurons -- a dance of chemical messages so delicate that missteps often lead to neurological dysfunction.
A recent Nature Neuroscience study led by Dr. Timothy Ryan, professor of biochemistry at Weill Cornell Medical College, demonstrates that individual neurons somehow control the speed by which they recycle synaptic vesicles that store neurotransmitters before they are released. No one had expected that neurons would have such a powerful "gas pedal," says Dr. Ryan.
Dr. Ryan is also contributing author of a second, Yale University-led study published June 22 in the online edition of Neuron. It shows that the common understanding about how proteins help form these key storage vesicles is flawed.
The two findings help refine science's understanding of the biomechanics that control neurotransmission at the synaptic gap between brain neurons, Dr. Ryan says.
"We are looking under the hood of these machines for the first time," he says. "Many neurological diseases such as Alzheimer's disease, Parkinson's disease, schizophrenia and other neurodegenerative and psychiatric disorders are considered to be synaptopathies -- pathologies of synaptic function. So repairing them will require that we understand how they work."
Both studies focus on synaptic vesicles, which are bubble-like structures that store neurotransmitters within a bi-layer of fatty membranes at the synaptic junction.
Scientists know that in order to deliver neurotransmitter messages between cells, the synaptic vesicle merges with the surface of the brain cell at the synapse and releases the message. Then these synaptic vesicles, which are in limited supply, must be retrieved, rebuilt and refilled with neurotransmitters, Dr. Ryan says. "Failure to do so would result in the synapse running out of vesicles rather quickly, and proper neurotransmitter function depends on their continuous availability."
Measuring Neuronal Speed
The Nature Neuroscience study was designed to look at what controlled the speed of the vesicle recovery process. This speed, which dictates the availability of vesicles, has long been considered to be one of the limits as to how fast neurons can continuously communicate, especially in high-demand situations, Dr. Ryan says.
To study the speed of this recovery process, senior author Dr. Ryan and first author Moritz Armbruster, a Rockefeller University graduate student who worked in Dr. Ryan's laboratory, used a tool that took optical recordings of the speed of vesicle recycling across 84 different neurons.
They discovered something quite unexpected -- an individual neuron retrieves all of its synaptic vesicles at pretty much the same speed. "It is as if the neuron is following orders from a cell-wide central gas pedal," Dr. Ryan says. They also found that while each cell had its own speed at recovering the vesicles, that rate varied four-fold across the different neurons -- even if the neurons were performing identical functions, such as secreting the same neurotransmitter.
"When we compared different neurons, we found that each cell is telling its synapses to go at its own speed," he says. "The mystery that remains is the nature of this gas pedal, and if it might be important in therapeutic approaches to tackling synaptopathies."
Debunking the Dynamin Theory of Synaptic Recovery
The Neuron study looked at proteins involved in one phase of the recovery process, the separating and pinching off of the membrane of the synaptic vesicle from the membrane of the neuronal cell. It was led by Dr. Pietro De Camilli, a professor of cell biology and neurobiology at Yale University and a Howard Hughes Medical Institute investigator, and his colleague Dr. Shawn Ferguson, currently an assistant professor of cell biology also at Yale.
Based on studies in the 1980s, researchers had believed that a protein called dynamin, which comes in three forms (1, 2 and 3), was critical to this "membrane fission" step in the formation of vesicles.
In 2007, the Yale researchers tested whether dynamin 1, which represents 90 percent of all dynamin in the brain, was, as believed, the key protein involved in synaptic vesicle membrane fission. They generated a mouse that lacked the protein but found it produced only subtle differences in the fission process. This surprising discovery was published in Science.
In the new study, the research team, which included Drs. Ryan, Mr. Armbruster and others, looked at what happened when both dynamin 1 and dynamin 3, which makes up 99 percent of dynamin protein, are missing. They used the same optical methods employed in the Nature Neuroscience study to examine the speed of the synaptic vesicle retrieval process.
"Our studies showed that retrieval is now severely impaired when you have neither dynamin 1 nor dynamin 3, which shows us that dynamin 3 has a major presynaptic function," Dr. Ryan says. "Remarkably, however, the retrieval process still happens, and it is unknown whether that could be due to dynamin 2, because that protein accounts for only a tiny percentage of dynamin protein in the brain. It makes sense that there is another protein or biomechanical process that is contributing."
Dynamin is a protein known to play a critical role in synaptic vesicle retrieval. The observation that synaptic transmission can still occur, albeit in a much-impaired way, in the absence of the overwhelming majority of dynamin reveals a remarkable and unexpected plasticity of nerve terminals, says Dr. De Camilli.
