Descubrimiento ofrece pistas moleculares en relación entre la enfermedad de Parkinson y los pesticidas

En un artículo reciente publicado en la revista Molecular Neurodegeneración, los investigadores de la Escuela de Medicina de la Universidad de Missouri apuntan algunos de los primeros pasos hacia la desintegración molecular, de la disfunción que se produce cuando las proteínas están expuestas a las toxinas ambientales. Su descubrimiento ayuda a explicar con más detalle los últimos resultados del NIH que demuestra el vínculo entre la enfermedad de Parkinson y dos plaguicidas en particular - el rotenone y el paraquat.
"Menos del 5 por ciento de los casos de Parkinson se atribuyen a la genética, pero más del 95 por ciento de los casos tienen causas desconocidas", dijo Zezong Gu, profesor asistente de patología y anatomía. "Este estudio proporciona la evidencia de que el estrés oxidativo, posiblemente debido a la exposición prolongada a toxinas ambientales, puede servir como la principal causa de la enfermedad de Parkinson. Esto nos ayuda a comenzar a revelar por qué muchas personas, como los agricultores expuestos a los pesticidas, tienen una mayor incidencia de la enfermedad ".
Los científicos previamente entendieron que la enfermedad de Parkinson se asocia con el estrés oxidativo, que es cuando los átomos electrónicamente se vuelven inestables o las moléculas dañan las células. El estudio MU proporciona información más específica sobre cómo el estrés oxidativo causa parkin, una proteína responsable de la regulación de otras proteínas, para un mal funcionamiento.
Estos resultados vienen como resultado de la colaboración en la investigación llevada a cabo por Gu y el autor principal del artículo, Fanjun Meng, un erudito MU de visita en la Academia China de Beijing Instituto de Ciencias de la genómica, así como sus colegas en el Sanford-Instituto Burnham de Investigaciones Médicas y de la Universidad de California en San Diego. El artículo también representa la primera obra publicada de los investigadores en el nuevo centro de MU para Neurociencia Traslacional.
Gu y sus colegas con Burnham inventaron un nuevo anticuerpo que les permitió detectar cómo el estrés oxidativo afecta las proteínas cuando son expuestas a una variedad de toxinas ambientales, como el pesticida rotenone. A continuación, específicamente demostraron cómo el estrés oxidativo causado por proteínas parkin tiende a agruparse y procurar un mal funcionamiento, en lugar de realizar normalmente la limpieza de las proteínas dañadas.
"Todo este proceso avanza en la enfermedad de Parkinson", dijo Gu. "Nos muestra los eventos moleculares que conducen a la forma más común de la enfermedad en la mayoría de los casos con causas desconocidas. Sabiendo esto, podemos encontrar la manera de corregir, prevenir y reducir la incidencia de esta enfermedad".
Los investigadores utilizaron espectrometría de masas para analizar los resultados. Midieron fragmentos parkin, según han señalado, si las proteínas se han modificado y en que la modificación se produjo. Esto les permitió mapear la ubicación de la oxidación de parkin y además comparar estos hechos con las mutaciones genéticas en pacientes con enfermedad de Parkinson en la literatura. Sus resultados demostraron que la oxidación de la proteína parkin en ciertos lugares se corresponde con la ubicación de las mutaciones. A continuación, trataron de determinar el resultado de la modificación - para encontrar que sus resultados sean acordes en los modelos de múltiples enfermedades, incluyendo cultivos celulares y muestras de tejidos de roedores, monos y los pacientes humanos con enfermedad de Parkinson postmortem.
Gu y Meng tienen la esperanza de ampliar su investigación sobre los tratamientos preventivos y terapias a través del trabajo en el Centro de Estudios MU Interacción Botánico.

Discovery Offers Molecular Insights Into Link Between Parkinson's and Pesticides

In a new article published in the journal Molecular Neurodegeneration, researchers at the University of Missouri School of Medicine take some of the first steps toward unraveling the molecular dysfunction that occurs when proteins are exposed to environmental toxins. Their discovery helps further explain recent NIH findings that demonstrate the link between Parkinson's disease and two particular pesticides -- rotenone and paraquat.
"Fewer than 5 percent of Parkinson's cases are attributed to genetics, but more than 95 percent of cases have unknown causes," said Zezong Gu, MD, PhD, assistant professor of pathology and anatomical sciences. "This study provides the evidence that oxidative stress, possibly due to sustained exposure to environmental toxins, may serve as a primary cause of Parkinson's. This helps us begin to unveil why many people, such as farmers exposed to pesticides, have an increased incidence of the disease."
Scientists previously understood that Parkinson's is associated with oxidative stress, which is when electronically unstable atoms or molecules damage cells. The MU study yields more specific information about how oxidative stress causes parkin, a protein responsible for regulating other proteins, to malfunction.
These findings come as the result of collaborative research conducted by Gu and the paper's primary author, Fanjun Meng, an MU visiting scholar from the Chinese Academy of Sciences Beijing Institute of Genomics, as well as colleagues at the Sanford-Burnham Medical Research Institute and the University of California at San Diego. The article also represents the first published work from researchers at the new MU Center for Translational Neuroscience.
Gu and his with his Burnham colleagues invented a new antibody that allowed them to detect how oxidative stress affected proteins when exposed to a variety of environmental toxins, such as the pesticide rotenone. They then specifically demonstrated how oxidative stress caused parkin proteins to cluster together and malfunction, rather than performing normally by cleaning up damaged proteins.
"This whole process progresses into Parkinson's disease," Gu said. "We illustrated the molecular events that lead to the more common form of the disorder in the vast majority of cases with unknown causes. Knowing this, we can find ways to correct, prevent and reduce the incidence of this disease."
Researchers used mass spectrometry to analyze findings. They measured parkin fragments, pinpointed whether the proteins were modified and where that modification occurred. This enabled them to map the location of parkin oxidation and further compare these events with genetic mutations in patients with Parkinson's disease reported in the literature. Their findings demonstrated that parkin protein oxidation in certain locations corresponds with the location of mutations. They then sought to determine the outcome of the modification -- finding their results to be consistent in multiple disease models, including cell cultures and tissue samples from rodents, monkeys and human postmortem Parkinson's patients.
Gu and Meng hope to extend their investigation into preventive treatments and therapies through work at MU's Center for Botanical Interaction Studies.