Nueva diana terapéutica contra el párkinson

Investigadores de la Universidad Autónoma de Madrid (UAM) y del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) han diseñado y sintetizado una molécula que, al inhibir una proteína, confiere protección frente a la enfermedad de Parkinson. El descubrimiento, publicado en PloS One, puede hacer de esta molécula una nueva diana celular para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas.

En el párkinson se produce la pérdida de neuronas dopaminérgicas, las neuronas cuyo neurotransmisor primario es la dopamina. Este hecho, que va acompañado por una fuerte actividad inflamatoria, es un factor clave en el deterioro funcional que caracteriza a esta enfermedad. Así, estos científicos han deducido que proteger las neuronas dopaminérgicas puede ofrecer beneficio clínico a estas pacientes.
El equipo de investigadores de la UAM liderado por la doctor Ana Pérez-Castillo e integrado en la Red para la Investigación de Enfermedades Neurodegenerativas (CIBERNED), ha demostrado que la inhibición selectiva de la proteína fosfodiesterasa 7 (PDE7) promueve la neuroprotección de las neuronas dopaminérgicas, disminuyendo además la neuroinflamación característica de esta enfermedad.
En este estudio, donde colaboraron también el doctor Angel Santos, de la Universidad Complutense de Madrid (UCM), y el grupo de la doctora Ana Martínez, del CSIC, se diseñó y sintetizó la molécula capaz de inhibir la proteína PDE7, a la que se ha denominado S14. En células de rata y humanas, los investigadores comprobaron que la inhibición de PDE7 producía una protección total de las neuronas frente al daño infringido por diferentes agentes citotóxicos.
El trabajo también analizó las vías de señalización a través de las que el compuesto S14 ejerce su acción. Además de comprobar el efecto neuroprotector y antiinflamatorio de este compuesto en animales, los autores demostraron que, al provocar 'in vivo' una lesión cerebral en la zona del cerebro conocida como SNpc (donde se pierden neuronas dopaminérgicas en el párkinson), los animales tratados con S14 mejoraron los síntomas motores producidos por la lesión, característicos de esta enfermedad.

Phosphodiesterase 7 Inhibition Preserves Dopaminergic Neurons in Cellular and Rodent Models of Parkinson Disease

Abstract:
Phosphodiesterase 7 plays a major role in down-regulation of protein kinase A activity by hydrolyzing cAMP in many cell types. This cyclic nucleotide plays a key role in signal transduction in a wide variety of cellular responses. In the brain, cAMP has been implicated in learning, memory processes and other brain functions.

Here we show a novel function of phosphodiesterase 7 inhibition on nigrostriatal dopaminergic neuronal death. We found that S14, a heterocyclic small molecule inhibitor of phosphodiesterase 7, conferred significant neuronal protection against different insults both in the human dopaminergic cell line SH-SY5Y and in primary rat mesencephalic cultures. S14 treatment also reduced microglial activation, protected dopaminergic neurons and improved motor function in the lipopolysaccharide rat model of Parkinson disease. Finally, S14 neuroprotective effects were reversed by blocking the cAMP signaling pathways that operate through cAMP-dependent protein kinase A.

Our findings demonstrate that phosphodiesterase 7 inhibition can protect dopaminergic neurons against different insults, and they provide support for the therapeutic potential of phosphodiesterase 7 inhibitors in the treatment of neurodegenerative disorders, particularly Parkinson disease.