Descubren eslabón molecular asociado al párkinson y el alzhéimer

Científicos han descubierto el eslabón molecular desencadenante de la inflamación cerebral que mata a las neuronas, un proceso muy asociado a enfermedades neurodegenerativas como el párkinson o el alzhéimer.

Equipos de la Universidad de Sevilla y del Instituto Karolinska de Estocolmo, dirigidos por los doctores José Luis Venero y Bertrand Joseph, respectivamente, en colaboración con investigadores de la Universidad de Lund, han hallado un mecanismo “ insospechado ” responsable del proceso de la neuroinflamación. El doctor Venero, del departamento de Bioquímica y Biología Molecular de la Facultad de Farmacia de la Universidad de Sevilla, indicó que este trabajo puede abrir nuevas vías farmacológicas para el control de la inflamación cerebral y sus efectos nocivos, con la aportación de claves para el conocimiento de las enfermedades neurodegenerativas.
La investigación de casi cuatro años de duración, ha incluido el estudio histológico o de anatomía microscópica de áreas corticales y del mesencéfalo ventral de cerebros de pacientes fallecidos de alzhéimer y párkinson, además de cultivos celulares, y modelos de ratas y ratones de experimentación con la enfermedad de Parkinson. Los datos experimentales obtenidos han sido trasladados a situaciones de inflamación cerebral por su asociación con las enfermedades de Parkinson y de Alzheimer.
Aunque no se puede confirmar que la inflamación sea el factor desencadenante de las enfermedades neurodegenerativas, sí se sabe que está muy asociada al párkinson y al alzhéimer, según explicó el doctor Venero. De hecho, los investigadores empiezan a admitir “ de forma generalizada ” la idea de que una respuesta inflamatoria sostenida en el tiempo contribuye “ decisivamente ” a la progresión de las enfermedades neurodegenerativas.
Los investigadores han descubierto en este trabajo una nueva función biológica de unas enzimas llamadas caspasas (asociadas tradicionalmente sólo a los procesos de apóptosis o muerte celular programada) las cuales son necesarios, por ejemplo, en situaciones de regeneración celular y en respuesta ante daños neuronales y agentes patógenos.
La nueva función de estas proteínas se refiere al control de la actividad de unas células llamadas microgliales, alojadas en el sistema nervioso central, responsables de la respuesta inmune innata y del proceso de inflamación cerebral que mata a las neuronas. En concreto, se ha comprobado que el control de la activación ordenada de la caspasa 8 y de la caspasa 3 está relacionado con el inicio de un proceso de señalización celular que conduce a la activación de las células microgliales.
Se ha verificado que la inhibición de dichas enzimas por métodos farmacológicos o moleculares disminuye la capacidad de las células microgliales para activarse en respuesta a estímulos inflamatorios. Se sabía de la activación de estas células frente a daños neuronales o agentes patógenos para “orquestar” la respuesta inmune e iniciar la reparación del tejido dañado, pero lo descubierto ahora es que su activación persistente libera moléculas nocivas para las neuronas, como ocurre en el alzhéimer y el párkinson.
Los cerebros con los que se ha investigado han desvelado una clara activación tanto de enzimas caspasa 8 como de caspasa 3 en las células microgliales desencadenantes de procesos de inflamación cerebral, con la peculiaridad de que únicamente se ha visto afectado el citoplasma y no el núcleo celular.
Los investigadores del estudio concluyen que el empleo de inhibidores de caspasas podrían ser utilizados para el control de la inflamación cerebral.

Caspase signalling controls microglia activation and neurotoxicity
Neurodegenerative diseases like Alzheimer's and Parkinson's are partly attributable to brain inflammation. Researchers at Karolinska Institutet now demonstrate in a paper published in Nature that a well-known family of enzymes can prevent the inflammation and thus constitute a potential target for drugs.

Research suggests that microglial cells -- the nerve system's primary immune cells -- play a critical part in neurodegenerative diseases, such as Alzheimer's and Parkinson's. The over-activation of these cells in the brain can cause inflammation, resulting in neuronal death.


Scientists at Karolinska Institutet and Seville University, working in collaboration with colleagues at Lund University, have now found a way to prevent the activation of the microglia and consequently the inflammation they cause. The key is the blocking of enzymes called caspases, which the team has shown control microglial activation.
"The caspases are a group of enzymes known for causing cell death," says Associate Professor Bertrand Joseph, who headed the study. "That they also serve as signal molecules that govern that activity of other cells was an unexpected discovery that gives them an entirely new physiological role."
By studying cell cultures and mice, the researchers show that certain caspases (3, 7 and 8) activate rather than kill microglial cells, which triggers an inflammatory reaction. Mice given caspase inhibitors displayed fewer activated microglia and less inflammation and cell death in the surrounding neurons.
They also examined samples from deceased Alzheimer's and Parkinson's patients and discovered a higher incidence of activated caspases in their microglial cells.
"We'll now be examining whether the substances that inhibit the caspases can be candidates for useful drugs in the treatment of certain neurological diseases," says Dr Joseph.