El Subcomité de Normas de Calidad (SNC) de la La Academia Americana de Neurología (AAN) desarrolló científica y clínicamente parámetros para la práctica de la neurología. Este artículo evalúa las opciones terapéuticas para los síntomas no motores de la enfermedad de Parkinson (EP).
Mientras que la EP se considera un trastorno caracterizado por síntomas motores, los síntomas no motores son también parte integrante este síndrome. Estos síntomas pueden ser tan molestos como los síntomas motores y alterar las actividades de la vida diaria, aunque suelen ser subestimados por los profesionales de la salud., Los síntomas no motores revisados fueron la disfunción autonómica (gastrointestinales, hipotensión ortostática, disfunción sexual, incontinencia urinaria), trastornos del sueño (síndrome de piernas inquietas, movimientos periódicos de las extremidades durante el sueño, somnolencia diurna excesiva, insomnio, conductuales del sueño REM), fatiga y ansiedad.
No se utilizaron artículos relacionados con la disfunción cognitiva y el estado de ánimo en la EP, como tampoco el tratamiento de la sialorrea con toxina botulínica.
Descripción del proceso analítico
En abril de 2005, el SNC de la AAN convocó a un panel de investigadores expertos de los Estados Unidos y Europa que hecho muchas publicaciones en el campo de los síntomas no motores de la EP. El panel fue seleccionado para representar una amplia gama de conocimientos y opiniones pertinentes. En noviembre de 2006, se realizó una búsqueda bibliográfica en todos los idiomas.
Los tratamientos revisados incluyeron medicamentos y como otras terapias como la ventilación con presión positiva continua de la vía aérea en pacientes con trastornos del sueño, modificaciones en la dieta, tratamientos homeopáticos, cirugía y terapias de intervención como la terapia electroconvulsiva.
Se utilizaron 3 bases de datos (MEDLINE, EMBASE, y Science Citation Index) desde 1966 hasta noviembre de 2006 (con búsquedas manuales hasta agosto de 2008), dando como resultado 3.369 citas. Cada resumen fue revisado por lo menos por 2 miembros del grupo especial para catalogar su relevancia para una revisión ulterior. Los artículos seleccionados estaban relacionados con la evaluación de un tratamiento para u síntoma no motor en pacientes con EP, lo que dio lugar a una lista de 523 artículos, cada uno de los cuales fue revisado por al menos 2 miembros del grupo especial. Cualquier desacuerdo fue arbitrado por un tercer revisor. Después de la revisión detallada de los 523 artículos, el panel eligió 46 artículos con datos evaluables. Se excluyeron los artículos que no se referían a la EP o al tratamiento de síntomas no motores de la EP o si se referían al tratamiento de los trastornos cognitivos en la EP o del estado de ánimo o la sialorrea con toxina botulínica. Los artículos se clasificaron por la calidad de la evidencia según parámetro preestablecidos por la AAN.
Análisis de la evidencia acerca de los síntomas autónomos.
¿Qué tratamientos son eficaces para la disfunción sexual en la EP?
La disfunción sexual es común tanto en los hombres como en las mujeres con EP y es un problema complejo resultante de diversas etiologías, como la disfunción motora, los efectos secundarios de la medicación, los trastornos del humor y la disautonomía. La disautonomía se manifiesta como una disfunción eréctil pero también como una reducción de la sensibilidad genital y la lubricación y, las dificultades para llegar al orgasmo. Solo se hicieron ensayos clínicos controlados para la disfunción eréctil en la EP. Un estudio clase II evaluó la eficacia del citrato de sildenafil para el tratamiento de la disfunción eréctil en 12 pacientes con EP, el que se inició con 50 mg, ajustándose luego la dosis en función de la eficacia y la tolerancia.
La estimación del resultado primario fue el International Index of Erectile Function Questionnaire (Cuestionario para el Índice Internacional de Función Eréctil). Los criterios para entrar en el estudio fueron tener un diagnóstico neurológico definido y una presión arterial sistólica de pie de 90-180 mm Hg y una presión arterial diastólica de 50-110 mm Hg. El citrato de sildenafil, aprobado para lograr y mantener la erección en hombres ha mejorado su vida sexual en comparación con el placebo, con un mínimo de cambios en la presión arterial. La auto-evaluación de la erección y del mantenimiento de la erección fue significativamente mejor en el grupo de tratamiento que en el grupo placebo: 3,71 vs. 1,56 y 3,79 vs. 1,44, respectivamente.
Conclusiones. El citrato de sildenafil (50 mg) es un tratamiento posiblemente eficaz para la disfunción eréctil en la EP.
Contexto Clínico. Se requiere una evaluación médica completa para determinar la existencia de otras causas médicas de disfunción eréctil tratables, como los efectos secundarios de los medicamentos. La Food and Drug Administration (FDA) ha aprobado al citrato de sildenafil para el tratamiento de la impotencia.
¿Qué tratamientos son eficaces para la hipotensión ortostática en la EP?
La Sociedad Autonómica American define a la hipotensión ortostática (HO) como una caída sintomática de la presión sistólica de 20 mm Hg o de 10 mm Hg en la presión diastólica. Los pacientes pueden experimentar mareo o síncope, o presentar molestias inespecíficas como la fatiga, la inestabilidad, la cefalea, la opresión en el cuello y la disminución cognitiva. Se han hecho pocos ensayos controlados con placebo sobre el tratamiento de la HO en la EP. En un estudio comparativo de 17 pacientes, la domperidona y la fludrocortisona mejoraron la Clinical Global Impression of Change scale (Escala de Impresión Clínica Global de Cambio) mientras que la domperidona mejoró el puntaje de la Clinical Global Impresión of Change (Escala de Síntomas Autonómicos compuestos).
Se ha postulado que la domperidona, un antagonista de los receptores D2 periféricos es útil para el tratamiento de la HO porque la dopamina actúa en los receptores presinápticos de la dopamina en las terminaciones nerviosas simpáticas. También modula la liberación de noradrenalina. La indometacina es un fármaco antiinflamatorio no esteroideo que suele ser menos utilizado para tratar la HO, pero un estudio pequeño comprobó que la HO mejoró significativamente luego de su administración oral o intravenosa. Por otra parte, un estudio doble ciego de dosis respuesta de la midodrina para el tratamiento de la HO neurogénica incluyó 1 paciente con EP, mientras que un estudio prospectivo de etiqueta abierta sobre el tratamiento de la HO con piridostigmina incluyó 3 pacientes con EP (de un total de 15 pacientes), pero los datos de los pacientes con EP no se fueron informados por separado.
Conclusiones. Los datos son insuficientes para hacer una recomendación sobre el uso de la indometacina, la fludrocortisona, la piridostigmina o la domperidona para el tratamiento de la HO en la EP. Contexto clínico. Faltan ensayos controlados aleatorizados de mineralocorticoides, a-simpaticomiméticos y piridostigmina en pacientes con EP. Sin embargo, su acción farmacológica mejora de la OH. Los medicamentos que están faltan aprobados por la FDA para el tratamiento de la OH son la midodrina y la L-treo-hidroxifenilserina (L-treo-DOPS; droxidopa), un precursor sintético de la norepinefrina activo por vía.
¿Qué tratamientos son efectivos para la incontinencia urinaria en la EP?
La incontinencia urinaria en la EP se asocia generalmente con hiperreflexia del detrusor causada por la disfunción de los ganglios basales. Un estudio de clase III encontró que la apomorfina, un agonista de la dopamina utilizado para tratar a 10 pacientes con EP con síntomas urinarios, mejoró la eficiencia y el aumento de la micción media y el índice de flujo máximo. Dos estudios de la clase IV hallaron que la estimulación cerebral profunda (ECP) del núcleo subtalámico (NST) mejoró la capacidad y el vollumen de la vejiga.
Conclusiones. Los datos para el tratamiento de la incontinencia urinaria con apomorfina o ECP son insuficientes.
Contexto clínico. Si bien se carece de ensayos controlados y aleatorizados de anticolinérgicos en pacientes con EP, su acción farmacológica y clínica brinda beneficios en la incontinencia urinaria. Se ha demostrado que los anticolinérgicos causan confusión en los pacientes con EP.
¿Qué tratamientos son eficaces para los síntomas gastrointestinales en la EP?
El estreñimiento es un síntoma comúnmente hallado en la disfunción del sistema nervioso autónomo en la EP. Estudios de clase II y III evaluaron la eficacia de los fármacos para el tratamiento del estreñimiento. El macrogol isosmótico (polietilenglicol 3350) mejora la frecuencia del movimiento intestinal y la consistencia de las heces. Un estudio de Clase III evaluó los efectos de 100 U de toxina botulínica en 10 pacientes con EP y estreñimiento crónico. Un mes después del tratamiento, el tono anal durante el esfuerzo se redujo en un 58% en el grupo de comparación con el valor basal. No hubo cambios en el tono anal en reposo o la contracción voluntaria máxima. Faltan ensayos controlados que evalúen el tratamiento de otros síntomas gastrointestinales (incontinencia fecal, náuseas, vómitos, pérdida de peso y anorexia.
Conclusiones. El macrogol Isosmótico (polietilenglicol) posiblemente mejora el estreñimiento en la EP. Los datos sobre el uso de la toxina boulínica para el estreñimiento en la EP son insuficientes.
Contexto clínico. Si bien no se han hecho ensayos controlados y aleatorzaios del tratamientos del estreñimiento en pacientes con ·EP, su acción farmacológica y uso clínico son beneficiosos. Por otra parte, los tratamientos no farmacológicos como la ingesta agua y mayor cantidad de fibras dietéticas han mostrado beneficios clínicos en el alivio de la constipación. Los medicamentos usados para tratar muchas enfermedades, incluyendo la EP, pueden causar estreñimiento.
¿Qué tratamientos son efectivos para otros síntomas autonómicos en la EP?
No hay ensayos controlados que evalúen el tratamiento de otros síntomas autonómicos, como la intolerancia al calor, la polaquiuria, la urgencia urinaria, la nicturia, la sudoración, la sialorrea, la seborrea, la hipersexualidad y el edema de las piernas. En otra revisión se llegó a la conclusión la toxina botulínica puede ser útil para el babeo y la disfunción del sueño.
¿Qué tratamientos son eficaces para la somnolencia diurna excesiva en la EP?
La etiología de la somnolencia diurna excesiva (SDE) en la EP puede ser el proceso de la enfermedad, los medicamentos u otros trastornos del sueño. La SDE puede estar relacionada con los medicamentos dopaminérgico comunes y es más con la dopamina que con la levodopa. Tres clase de estudios I evaluaron la eficacia terapéutica del modafinilo, un medicamento aprobado por la FDA para el tratamiento de la narcolepsia, en el contexto de la SDE en pacientes con EP. Dos estudios de clase I hallaron que el modafinil mejora la SDE mientras que un tercer estudio parece demostrar cierta mejoría eficacia de la SDE en el grupo de modafinilo comparado con el grupo placebo. En 2 estudios de clase I, no se produjo ninguna mejoría objetiva de la SDE.
¿Qué tratamientos son efectivos para el síndrome de piernas inquietasy movimientos periódicos de las pienas durante el sueño en la EP?
El síndrome de las piernas inquietas (SPI) se produce hasta en el 20% de los pacientes con EP. Mientras que los agonistas de la dopamina, ropinirol y pramipexol, fueron aprobados por la FDA para el tratamiento del SPI en la población general, no se han realizado ensayos controlados en pacientes con SPI en el contexto de la EP. Un estudio clase III cerrado de 15 pacientes con EP y movimientos periódicos de las piernas durante el sueño (MPPS) que fueron tratados con cabergolina comprobó mayor número de despertares y cambios de escenario pero una reducción de los MPPS. Un estudio de clase I encontró que la levodopa/carbidopa administrada al acostarse disminuyó la frecuencia de los movimientos espontáneos en la cama, de 43/noche a 28-33/noche.
Síntomas psicológicos
¿Qué tratamientos son eficaces para la ansiedad en la EP?
La ansiedad se presenta con frecuencia en la EP y a menudo coexiste con depresión. Un estudio comparó los efectos de la levodopa de liberación inmediata y la levodopa de liberación controlada sobre la ansiedad en 14 pacientes con EP y sin diagnóstico de trastorno de ansiedad que participaron en este estudio. En un estudio doble ciego, aleatorizado, de selección cruzada, los tratamientos fueron administrados después de suspender la medicación antiparkinsoniana nocturna. La evaluación de la ansiedad se hizo mediante el State Trait Anxiety Inventory ( y la Escala Analógica Visual (EAV), la que se hizo antes del tratamiento y a las 0,5; 1, 2; 2,5; 3,5; 5 y 6 horas después de la administración de levodopa. La EAV mostró una tendencia hacia la reducción de la ansiedad. La medicación de liberación inmediata brindó más beneficios con una acción más prolongada que la levodopa de liberación controlada y efectos similares que no se ve con la formulación de liberación controlada.
Conclusiones. Los datos sobre el tratamiento de la ansiedad en la EP son insuficientes.
Contexto clínico. Si bien faltan ensayos controlados y aleatorizados de ansiolíticos en pacientes con EP, su acción farmacológica y uso clínico generalizado mejoran la ansiedad. Los ansiolíticos se han asociado con ataxia, caídas y disfunción cognitiva. No hay estudios controlados del tratamiento psicológico para los síntomas del el comportamientos obsesivo, los juegos de azar, los delirios, la disminución de la motivación, la apatía y la dificultad de en la concentración.
Recomendaciones
1. Disfunción eréctil. En la disfunción eréctil de los pacientes con EP puede ser útil el citrato de sildenafil.
2. Hipotensión ortostática. No hay pruebas suficientes para apoyar o rechazar los tratamientos de la HO en la EP.
3. Incontinencia urinaria. No hay pruebas suficientes para apoyar o rechazar los tratamientos de la incontinencia urinaria en la EP.
4. Constipación. El macrogol isosmótico (polietilenglicol) puede ser útil para el tratamiento de la constipación en la EP. No hay pruebas suficientes para apoyar o refutar el uso de la toxina botulínica para tratar la constipación en la EP.
5, Somnolencia diurna excesiva. El modafinilo puede ser útil para mejorar la percepción subjetiva de SDE. No hay pruebas suficientes para apoyar o refutar la su aplicación en pacientes con EP y SDE, la que puede alterar las actividades de la vida diaria en forma peligrosa. Cabe señalar que los pacientes que son tratados con modafinilo pueden experimentar una mejoría en la percepción del sueño, sin mejorar realmente las mediciones del sueño objetivo.
6. Insomnio. No hay pruebas suficientes para apoyar o refutar el beneficio de la levodopa en los parámetros del sueño que se ven afectados por el estado del motor. No hay pruebas suficientes para apoyar o refutar el tratamiento de la mala calidad del sueño con melatonina.
7. Movimientos periódicos de las extremidades durante el sueño. La levodopa/carbidopa puede ser útil para el tratamiento de los MPPS. No hay pruebas suficientes para apoyar o refutar el tratamiento del SPI y los MPPS con agonistas dopaminérgicos no ergóticos.
8. Fatiga. El metilfenidato puede ser útil en pacientes con fatiga.
9. Trastorno conductual del sueño REM. No hay pruebas suficientes para apoyar o refutar su tratamiento.
10. Ansiedad . No hay pruebas suficientes para apoyar o refutar el tratamiento con levodopa de la ansiedad en la EP .
Recomendaciones para las investigaciones futuras
Aunque son comunes, los síntomas no motores de la EP son poco diagnosticados. Hay una escasez de investigación sobre el tratamiento de los síntomas no motores de la EP. Ha quedado establecido que el Cuestionario para Síntomas No Motores es válido y confiable para identificar los síntomas no motores de la EP. La versión revisada de la Unified Parkinson’s Disease Rating Scale incluye una sección ampliada para evalar los síntomas no motores. Estas herramientas deben servir para la pesquisa y la identificación precoz de los síntomas en la EP.
Hay pocos trabajos controlados para el tratamiento de los síntomas no motores por lo que se requiere su investigación urgente. Estos síntomas son los siguientes:
1. Trastornos del sueño (incluyendo somnolencia, apnea del sueño, trastornos respiratorios del sueño, parasomnias, trastornos conductuales del sueño REM, sonambulismo, ataques de sueño, insomnio, SDE, comienzo súbito del sueño, el SPI, MPPS, sueños vívidos y fatiga)
2. Síntomas autonómicos (HO, ortostasis, constipación, vaciado intestinal incompleto, incontinencia fecal, náuseas, vómitos, intolerancia al calor,polaquiuria, incontinencia urinaria, urgencia urinaria, nicturia, sudoración, salivación excesiva, babeo, la seborrea, disfunción sexual en ambos sexos, hipersexualidad, disfunción eréctil e impotencia).
3. Síntomas psicológicos (ansiedad, trastorno de conducta obsesiva, ideas delirantes, disminución de la motivación, apatía y disminución de la concentración).
4. Disfunción sensorial (olfato, gusto, saliva, parestesias y alteraciones visuales).
5. Otros síntomas no motores (pérdida de peso, anorexia, edema de piernas).
Practice Parameter: Treatment of nonmotor symptoms of Parkinson disease
Report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology
Objective: Nonmotor symptoms (sleep dysfunction, sensory symptoms, autonomic dysfunction, mood disorders, and cognitive abnormalities) in Parkinson disease (PD) are a major cause of morbidity, yet are often underrecognized. This evidence-based practice parameter evaluates treatment options for the nonmotor symptoms of PD. Articles pertaining to cognitive and mood dysfunction in PD, as well as treatment of sialorrhea with botulinum toxin, were previously reviewed as part of American Academy of Neurology practice parameters and were not included here.
Methods: A literature search of MEDLINE, EMBASE, and Science Citation Index was performed to identify clinical trials in patients with nonmotor symptoms of PD published between 1966 and August 2008. Articles were classified according to a 4-tiered level of evidence scheme and recommendations were based on the level of evidence.
Results and Recommendations: Sildenafil citrate (50 mg) may be considered to treat erectile dysfunction in patients with Parkinson disease (PD) (Level C). Macrogol (polyethylene glycol) may be considered to treat constipation in patients with PD (Level C). The use of levodopa/carbidopa probably decreases the frequency of spontaneous nighttime leg movements, and should be considered to treat periodic limb movements of sleep in patients with PD (Level B). There is insufficient evidence to support or refute specific treatments for urinary incontinence, orthostatic hypotension, and anxiety (Level U). Future research should include concerted and interdisciplinary efforts toward finding treatments for nonmotor symptoms of PD.
The Quality Standards Subcommittee (QSS) of the American Academy of Neurology (AAN) develops scientifically sound, clinically relevant practice parameters to aid in the practice of neurology. This article evaluates treatment options for nonmotor symptoms of Parkinson disease (PD).
While PD is considered a disorder characterized by motor symptoms, nonmotor symptoms are an integral part of this syndrome. These symptoms can be as troublesome as motor symptoms and impact activities of daily living, though they are often underrecognized by health care professionals.1,2 The nonmotor symptoms reviewed for this guideline were autonomic dysfunction (gastrointestinal disorders, orthostatic hypotension, sexual dysfunction, urinary incontinence), sleep disorders (restless legs syndrome, periodic limb movements of sleep, excessive daytime somnolence, insomnia, REM sleep behavior disorder), fatigue, and anxiety. Articles pertaining to cognitive and mood dysfunction in PD, as well as treatment of sialorrhea with botulinum toxin, were reviewed as part of previous AAN practice parameters3,4 and were not included here.
DESCRIPTION OF THE ANALYTIC PROCESS
In April 2005, the QSS of the AAN convened an expert panel of investigators from the United States and Europe who have published extensively in the field of nonmotor symptoms in PD. The panel was selected to represent a broad range of relevant expertise and opinion. In November 2006, a literature search was performed (in all languages) using the search terms.
Therapies reviewed included pharmaceuticals as well as other therapies such as the continuous positive airway pressure machine in patients with sleep abnormalities, dietary modifications, homeopathic treatments, surgery, and interventional therapies such as electroconvulsive therapy.
Three databases (MEDLINE, EMBASE, and Science Citation Index) were searched from 1966 to November 2006 (with manual searches until August 2008), resulting in 3,369 citations. Each abstract was reviewed by at least 2 members of the panel for relevance for further review. Articles that evaluated treatment of a nonmotor symptom in patients with PD were considered relevant. This resulted in a list of 523 articles, each of which was reviewed by at least 2 members of the panel for relevance. Any disagreements were arbitrated by a third reviewer. After detailed review of all 523 articles, the panel decided 46 articles contributed relevant, assessable data. Articles were excluded if they did not relate to PD or treatment of nonmotor PD symptoms or if they related to treatment of cognitive or mood disorders in PD or treatment of sialorrhea with botulinum toxin.
ANALYSIS OF EVIDENCE
Autonomic symptoms.
What treatments are effective for sexual dysfunction in PD?
Sexual dysfunction is common in both men and women with PD and is a complex problem resulting from diverse etiologies including motor dysfunction, medication side effects, mood disorders, and dysautonomia. Dysautonomia manifests as erectile dysfunction (ED) but also as reduced genital sensitivity and lubrication and difficulties reaching orgasm.5 Controlled clinical trials were available only for ED in PD. One Class II study evaluated the efficacy of sildenafil citrate (Viagra®) in treating ED in 12 patients with PD.6 Sildenafil was initiated at 50 mg, with dose adjustments depending on efficacy and tolerability. The primary outcome measure was the International Index of Erectile Function Questionnaire. Criteria for study entry included a definite neurologic diagnosis and a standing systolic blood pressure of 90–180 mm Hg and diastolic blood pressure of 50–110 mm Hg. Sildenafil citrate enabled men to achieve and maintain an erection with an improved sex life compared to placebo, with minimal changes in blood pressure. Self-ratings were significantly higher in the treatment group than the placebo group for obtaining an erection (3.71 vs 1.56) and for maintaining an erection (3.79 vs 1.44).
Conclusions. Sildenafil citrate (50 mg) is possibly efficacious in the treatment of ED in PD (1 Class II study).
Clinical context. A complete medical evaluation should determine whether other treatable causes of ED may be present, including other medical conditions or side effects of medications. The United States Food and Drug Administration (FDA) has approved sildenafil citrate as a medication to treat impotence.
What treatments are effective for orthostatic hypotension in PD?
The American Autonomic Society defines orthostatic hypotension (OH) as a symptomatic drop of 20 mm Hg in systolic or 10 mm Hg in diastolic blood pressure.7 Patients may experience lightheadedness or syncope, or nonspecific complaints including fatigue, unsteadiness, headache, neck tightness, and cognitive slowing. There have been few placebo-controlled trials of treatment for OH in PD. In a comparative study of 17 patients, domperidone and fludrocortisone improved the Clinical Global Impression of Change scale and the Composite Autonomic Symptom Scale scores, with domperidone showing greater improvement8 (Class III). Domperidone, a peripheral D2 receptor antagonist, was hypothesized to treat OH because presynaptic dopamine receptors on sympathetic nerve endings also modulate noradrenaline release. Indomethacin is a nonsteroidal anti-inflammatory drug that is less commonly used to treat OH.7 However, one small study found that it significantly improved OH after oral administration (Class III) and intravenous (Class IV) infusion.9 Additionally, a double-blind dose-response study of midodrine for the treatment of neurogenic OH included a patient with PD,10 and a prospective open-label trial of pyridostigmine for treatment of OH included 3 patients with PD (out of 15 total patients in the study),11 but data for the patients with PD were not reported separately.
Conclusions. Data are insufficient to make a recommendation on the use of indomethacin, fludrocortisones, pyridostigmine, or domperidone in treating OH in PD.
Clinical context. Randomized controlled trials of mineralocorticoids, alpha-sympathomimetics, and pyridostigmine in patients with PD are lacking. However, their pharmacologic action is consistent with improvement in OH. The only medications that are currently FDA-approved to treat OH are midodrine and l-threo-dihydroxyphenylserine (l-threo-DOPS; Droxidopa), an orally active synthetic precursor of norepinephrine.
What treatments are effective for urinary incontinence in PD?
Urinary incontinence in PD is usually associated with detrusor hyperreflexia caused by basal ganglia dysfunction.12 One Class III study found that apomorphine, a dopamine agonist used to treat 10 patients with PD with urinary symptoms, resulted in improved voiding efficiency and increased mean and maximum flow rates.13 Two Class IV studies found that deep brain stimulation (DBS) of the subthalamic nucleus (STN) improved bladder capacity and volume.14,15
Conclusions. Data for the treatment of urinary incontinence with apomorphine or DBS are insufficient.
Clinical context. Although randomized controlled trials of anticholinergics in patients with PD are lacking, their pharmacologic action and widespread clinical use are consistent with benefit in urinary incontinence. Anticholinergics have been shown to cause confusion in patients with PD.
What treatments are effective for gastrointestinal symptoms in PD?
Constipation is a commonly encountered symptom of autonomic nervous system dysfunction in PD. One Class II16 and 4 Class III17–20 studies evaluated the efficacy of pharmacologic agents to treat constipation. Isosmotic macrogol (polyethylene glycol 3350) solution was found to improve bowel movement frequency (p < 0.002) and stool consistency (p < 0.006) (Class II).16 In the United States, polyethylene glycol is contained in a product called Miralax®. A Class III study evaluated the effects of 100 U of botulinum toxin in 10 patients with PD with chronic constipation.21 One month after treatment, anal tone during straining was reduced by 58% in the group compared to baseline (p = 0.00001). There was no change in resting anal tone or maximum voluntary contraction. Controlled trials evaluating treatment of other gastrointestinal symptoms including fecal incontinence, nausea, vomiting, weight loss, and anorexia are lacking.
Conclusions. Isosmotic macrogol (polyethylene glycol) possibly improves constipation in PD (1 Class II study). Data are insufficient regarding the use of botulinum toxin for constipation in PD.
Clinical context. Although randomized controlled trials of treatments for constipation in patients with PD are lacking, their pharmacologic action and widespread clinical use are consistent with benefit in constipation. Additionally, nonpharmacologic treatments such as increased water and dietary fiber intake have shown clinical benefit in relieving constipation. Drugs used to treat many conditions, including PD, can cause constipation.
What treatments are effective for other autonomic symptoms in PD?
Controlled trials evaluating treatment for other autonomic symptoms, including heat intolerance, urinary frequency, urinary urgency, nocturia, sweating, hypersalivation, seborrhea, hypersexuality, and leg edema, are lacking. The use of botulinum toxin as a treatment for sialorrhea was reviewed as part of a previous AAN practice parameter,4 which concluded that botulinum toxin should be considered for drooling (Level B).
Sleep dysfunction.
What treatments are effective for excessive daytime somnolence in PD?
The etiology of excessive daytime somnolence (EDS) in PD may be the disease process, medications, or other sleep disorders. EDS may be related to dopaminergic medications and is more common with dopamine agonists than levodopa.22,23 Three Class I studies assessed the therapeutic efficacy of modafinil, a medication that is FDA-approved to treat narcolepsy, in the treatment of EDS in patients with PD.24–26 Two Class I studies found that modafinil improved EDS on a subjective level using the Epworth Sleepiness Score (ESS),25,26 while a third study seemed to demonstrate some subjective improvements using the ESS (2.7-point improvement [14%] in modafinil group compared to 1.5-point improvement [9.4%] in placebo group) that were nonsignificant.24 In 2 Class I studies, there was no objective improvement in EDS as measured by the maintenance of wakefulness test or Multiple Sleep Latency Test,24,26 although one study may have been underpowered.24
Conclusions. For patients with PD and EDS, modafinil is effective in improving patients' perception of wakefulness (2 Class I studies), but is ineffective in objectively improving EDS as measured by objective tests (2 Class I studies).
What treatments are effective for insomnia in PD?
Patients with PD frequently complain of an inability to fall asleep and numerous nighttime awakenings. The etiology of insomnia in PD is multifactorial, including mood disturbances, persistent tremor, nighttime reemergence of PD symptoms, nocturia, and reversal of sleep patterns. There are few controlled trials that have evaluated the use of conventional sleeping aids as treatment for insomnia in PD. Two Class I studies evaluated the effect of levodopa/carbidopa on sleep quality in PD.27,28 One study found that levodopa/carbidopa administered at bedtime improved sleep quality from 67% to 93% using a visual analog scale (VAS).27 The other Class I study found that levodopa/carbidopa slow release tablets did not improve the number of hours slept, number of awakenings, sleep latency, or general sleep satisfaction.28 However, there was a significant improvement in mean nocturnal akinesia score in the levodopa-treated group.
Melatonin, a hormone produced by the pineal gland, is involved in regulating the circadian cycle.29 One Class I study that measured nocturnal sleep by actigraphy, sleep diaries, and the ESS found that melatonin had a small benefit in treating insomnia in doses of 5 mg and 50 mg.30 Total sleep time improved by 10 minutes (from 5 hours 13 minutes to 5 hours 23 minutes; 3%) with the 50-mg dose of melatonin, and the general sleep disturbance scale showed improvements in sleep quantity with the 5-mg dose. Another Class I study found that melatonin 3 mg improved sleep quality by subjective, but not objective, measures (i.e., polysomnography [PSG]).31
Conclusions. Levodopa/carbidopa improved sleep-associated motor symptoms that may contribute to insomnia, but data demonstrating an improvement in objective sleep parameters or sleep satisfaction are insufficient. Melatonin is established as effective in improving patients' perception of sleep quality (2 Class I studies) but data are conflicting regarding objective improvement in sleep quality as measured by PSG.
Is surgical treatment of PD with DBS of the STN effective treatment for insomnia?
DBS is used to treat the symptoms of PD. Three Class III studies using PSG found an improvement in sleep quality following DBS of the STN.32–34 In one study, total sleep time increased from a mean of 281 minutes before DBS to a mean of 360 minutes after DBS (with DBS on), an improvement of 28%.32 Other studies showed a significant decrease in the arousal index from 18.0 to 11.2 (38%),33 and total sleep efficiency increased by a mean of 36%.34
Conclusions. DBS STN therapy possibly improves sleep quality in patients with advanced PD (Class III studies). However, none of the studies performed DBS STN to treat insomnia as a primary symptom.
Clinical context. DBS STN is not currently used to treat sleep disorders.
What treatments are effective for restless legs syndrome and periodic limb movements of sleep in PD?
Restless legs syndrome (RLS) occurs in up to 20% of patients with PD.35 While the dopamine agonists ropinirole and pramipexole are FDA-approved to treat RLS in the general population, there are no controlled trials in patients with PD with RLS. One Class III open-label study of 15 patients with PD with periodic limb movements of sleep (PLMS) who were treated with cabergoline found that it increased the number of awakenings and stage shifts, but reduced PLMS in sleep (p < 0.05).36 A Class I study found that levodopa/carbidopa administered at bedtime decreased the frequency of spontaneous movements in bed from 43/night to 28–33/night. Nighttime movements were measured by a system involving a load transducer placed under each bed leg to monitor the frequency of movements and distance moved.27
Conclusions. Levodopa/carbidopa probably decreases the frequency of spontaneous nighttime leg movements (1 Class I study). Data regarding the use of non-ergot dopamine agonists to treat RLS and PLMS specifically in patients with PD are insufficient.
Clinical context. Data on the use of dopamine agonists to treat RLS and PLMS specifically in patients with PD are lacking. The dopamine agonists ropinirole and pramipexole are the only FDA-approved agents for the treatment of moderate to severe primary RLS.
What treatments are effective for REM sleep behavior disorder in PD?
REM sleep behavior disorder (RBD) is a type of parasomnia and is characterized by patients acting out dramatic or violent dreams during the REM sleep stage.
Conclusions. Data regarding the treatment of RBD in PD are insufficient.
Clinical context. The antiepileptic drug clonazepam is often used to treat RBD in the general population.
Fatigue.
What treatments are effective for fatigue in PD?
Fatigue is commonly experienced by patients with PD. The etiology of fatigue in PD is unclear and may be multifactorial. One Class II randomized, double-blind, placebo-controlled trial evaluated methylphenidate for the treatment of fatigue in patients with PD.37 Thirty-six patients were randomized to receive either methylphenidate (10 mg 3 times per day; n = 17) or placebo (n = 19) for 6 weeks. The primary outcome measures were the change from baseline on 2 separate self-report fatigue questionnaires (Fatigue Severity Scale [FSS] and the Multidimensional Fatigue Inventory [MFI]). There were reductions in the mean FSS score and MFI score in the treatment arm (p < 0.04).
Conclusions. Methylphenidate is possibly useful in treating fatigue in patients with PD (1 Class II study).
Clinical context. Methylphenidate has the potential for abuse.38 Although there is no current evidence to suggest such a risk in PD, patients with PD do have a risk for dopamine dysregulation syndrome and impulse control disorders that share many clinical and functional imaging features with addiction.
Regarding sleep disorders, there are currently no controlled studies on treatment for sleep apnea, sleep-disordered breathing, parasomnia, and sleepwalking.
Psychological symptoms.
What treatments are effective for anxiety in PD?
Anxiety occurs frequently in PD, often coexistent with depression.39 One study compared the effects of levodopa immediate release and levodopa controlled release on anxiety in patients with PD.40 Fourteen patients without a diagnosed anxiety disorder participated in this study. Treatments were administered in a double-blind, randomized, crossover fashion after withholding PD medications overnight. Assessments included the State Trait Anxiety Inventory and a VAS for anxiety and were conducted before treatment and 0.5, 1, 2, 2.5, 3.5, 5, and 6 hours after levodopa administration. VAS scores showed a trend toward reduced anxiety but this result was not significant. Patients with wearing-off had a reduction in VAS anxiety scores 3.5 hours after taking the immediate release formulation compared to stable patients (stable 5.2 ± 0.8, fluctuating 3.6 ± 1.5, p = 0.02); similar effects were not seen with the controlled release formulation (Class III).
Conclusions. Data regarding the treatment of anxiety in PD are insufficient.
Clinical context. Although randomized controlled trials of antianxiety agents in patients with PD are lacking, their pharmacologic action and widespread clinical use are consistent with benefit in anxiety. Antianxiety medications have been associated with ataxia, falls, and cognitive dysfunction.
Controlled studies of treatment for other psychological symptoms, including obsessive behaviors, gambling, delusions, decreased motivation, apathy, and concentration difficulties, are lacking.
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