Descubrimientos clave contra el párkinson y el alzhéimer

Desde un jugador de póquer hasta un director técnico, cualquiera sabe que para triunfar frente a un oponente lo primero que hay que hacer es descubrir su talón de Aquiles.

Este principio de sentido común acaba de permitir un avance clave contra dos enfermedades que pueden degradar totalmente la vida de las personas mayores, los males de Parkinson y de Alzheimer.
Después de estudiar durante cuatro años la formación de fibras de alfa sinucleína, que lleva a la muerte neuronal en el párkinson (similar al del alzhéimer), identificaron una región de esos agregados que permitiría diseñar racionalmente fármacos capaces de interrumpir el proceso que desencadena la enfermedad. El trabajo se acaba de publicar en los Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS), una de las revistas científicas más prestigiosas del mundo.
"Nos abocamos a un tema que nadie pensaba que se podía estudiar –cuenta el doctor Claudio Fernández, vicedirector del Instituto de Biología Molecular y Celular de Rosario, y jefe del grupo de Neurobiología Estructural–. Sin embargo, gracias a una serie de desarrollos metodológicos, logramos un avance clave que abre la posibilidad de diseñar fármacos que se dirijan específicamente a esta meta."
Tanto el Parkinson como el Alzheimer tienen su origen en un proceso que genera agregados de proteínas (la alfa sinucleína, en el primer caso, el péptido beta, en el segundo) que producen desórdenes en el funcionamiento cerebral y tienen consecuencias irreversibles y fatales.
"Se trata de un mecanismo por el cual ciertas macromoléculas biológicas se asocian entre sí en formaciones insolubles denominadas «amiloidosis» –cuenta Fernández–. Cuando se da en el cerebro, ocasiona la pérdida progresiva de neuronas. Por eso develar este mecanismo resultaba estratégico para poder intervenir terapéuticamente."
En 2006, de regreso en el país desde Alemania, donde había empezado a estudiar la alfa sinucleína en el Instituto Max Planck, de Göttingen, Alemania, Fernández decidió abocarse a cartografiar la forma tridimensional de la proteína e identificar las regiones críticas para su agregación.
"Este proceso tiene tres etapas –explica–: la de monómero, la de oligómero y la de fibra. Los que son tóxicos son los oligómeros, porque las fibras en realidad son un mecanismo de protección celular; tratan de drenar los oligómeros para que no causen la muerte neuronal. Entonces, si se actúa sobre los monómeros, que son como los «ladrillos», se puede evitar la formación de aquéllos."
Los científicos empezaron por dilucidar la estructura tridimensional de estas proteínas, y luego identificaron cuál era el sitio clave en el proceso patológico.
"A partir de esa información –detalla Fernández–, conseguimos inhibir racionalmente la agregación de la proteína mediante compuestos químicos y también pudimos determinar el mecanismo de acción de estos compuestos, que era desconocido."
El trabajo que se publica en el PNAS describe detalladamente la forma tridimensional de la proteína que causa el mal de párkinson y cómo se "agrega", e identifica la región clave sobre la que se puede actuar, pero los científicos trabajaron también sobre el péptido beta (que causaría el alzhéimer) y vieron el mismo patrón de agregación.
"Estas enfermedades son multifactoriales (responden a factores genéticos, ambientales, etcétera) –explica el investigador–. Sin embargo, el proceso de agregación, que es lo que produce la muerte neuronal, ocurre por los mismos mecanismos. Por eso, nuestra estrategia fue atacar este blanco, porque si impedimos la agregación estamos protegiendo las neuronas. Ahora, por primera vez, disponemos de bases concretas para avanzar en el diseño racional de fármacos para tratar y prevenir estas enfermedades."

Aportan datos trascendentales sobre el alzhéimer y el párkinson

Científicos argentinos analizaron la proteína llamada Gliceraldehido 3-fosfato deshidrogenada, involucrada en ambas enfermedades, que provoca la muerte celular cuando se vuelve insoluble
Si bien los tratamientos del Parkinson y el Alzheimer son meramente paliativos, las conclusiones del trabajo llevado a cabo por investigadores del Instituto Superior de Investigaciones Biológicas (INSIBIO), CCT- Tucumán podrían constituir un punto de partida en el diseño de nuevos fármacos para enfrentar estas patologías.
La causa de este tipo de enfermedades es motivo de controversias, sin embargo, la comunidad científica acepta que las patologías se producen porque ciertas proteínas, que normalmente se encuentran en las células, abandonan su estado soluble y se agregan formando fibras insolubles que desencadenan la muerte celular.
El grupo de biofísica de proteínas del Insibio se concentró en el estudio de una proteína llamada Gliceraldehido 3-fosfato deshidrogenasa (GAPDH), a la que eligieron por estar involucrada tanto en el Alzheimer como en el Parkinson. Esta proteína está presente en casi todas las células de los organismos vivos y cumple un rol clave en la producción de energía a partir de la degradación de los azúcares. Sin embargo, bajo ciertas circunstancias, la GAPDH sufre alteraciones y pasa a formar parte de los grandes agregados proteicos que se observan en las imágenes de cerebros de pacientes con estas patologías.
La doctora Rosana Chehín, investigadora adjunta del Conicet y responsable del grupo, explicó a que, en estado soluble, las proteínas “son funcionalmente activas y cumplen su rol fisiológico. Sin embargo, cuando se vuelven insolubles, no sólo pierden su función, sino que disparan procesos que concluyen con la muerte celular”. Los resultados obtenidos demostraron que, en el caso de GAPDH, el contacto que toma la proteína con una membrana biológica dispara el proceso de agregación.
El trabajo recibió por segunda vez el premio Ponce Hornos 2010 que otorga la Sociedad Argentina de Biofísica y fue publicado en la revista oficial de la Federación de Sociedades Bioquímicas Europeas “FEBS Letters”, de 2010.
Para la segunda etapa de la investigación, los científicos se asociaron con un grupo de investigadores de Francia. Ellos aportaron compuestos químicos que operan como fármacos experimentales capaces de revertir el proceso de una célula cuando se encuentra en estado de estrés (característica similar a las células de Parkinson o Alzheimer).
Los investigadores determinaron a qué nivel molecular actúan esos compuestos para luego medir sus efectos. “Lo que descubrimos es que esos preparados actúan a nivel de la enzima GAPDH, que era la que veníamos estudiando”, relató Chehín y agregó: “Nuestros proyectos continúan y el reciente descubrimiento ha resultado trascendental. Estas distinciones nos han permitido, además, firmar convenios y hacer nuevas proyecciones de investigación conjuntas”.

Más de 2.000 visitas en el Blog! / More than 2.000 visits on the Blog!

En tan solo tres meses y medio de actividad hemos conseguido llegar a las más de 2.000 visitas en el Blog!... Muchísimas gracias!
Parkinson Team es visitado desde los 5 continentes y eso es espectacular.
Para mí vuestras visitas son muy importantes ya que significa que todo el trabajo que hay detrás (...y os aseguro que es mucho) merece la pena, me anima a continuar.
Muchísimas gracias por las visitas, por confiar en Parkinson Team como fuente de información sobre el Párkinson, gracias por el apoyo.
Espero que sigáis con Parkinson Team!...

In just three and a half months of activity we have reached more than 2.000 visits on the Blog! ... Thank you!
Parkinson Team is visited from 5 continents and it is spectacular.
To me your views are very important because it means that all the work behind (... and I assure you that is so much) worth it, encourages me to continue.
Thank you for the visits. It means that for you, Parkinson Team is trusted source of information on Parkinson's, thanks for the support.
I hope you continue with Parkinson Team! ...

XOXOXOXOX

Sonia

La respuesta emocional a la música implica un circuito de recompensa en el cerebro

Experimentar, incluso anticipadamente, música emocionante libera dopamina en el cerebro, una sustancia relacionada con el circuito de la recompensa, según aparece publicado recientemente en la revista Nature Neuroscience.

Para el estudio, inicialmente se investigó a un grupo de 217 personas en los que se utilizó varias prueba spara medir la emoción provocada por las mismas piezas de la música. De este grupo finalmente sólo se incluyeron ocho oyentes en los que aparecieron ciertas respuestas, tales como cambios en la conductancia de la piel, en la frecuencia cardíaca, la respiración y la temperatura, y que fueron consistentes en cada pieza escuchada, incluso en entornos diferentes.
Durante más de tres sesiones en las que escucharon música, se obtuvieron imágenes del cerebro de los 8 participantes mediante las técnicas de PET y fMRI. Además también completaron un cuestionario en el que calificaban la cantidad de placer que obtenían de la música que escuchaban durante las sesiones.
Se observó una disociación funcional entre los diferentes circuitos cerebrales activos en las distintas fases. Concretamente, el núcleo caudado se encuentra más involucrado en la anticipación y el núcleo accumbens en el pico de la respuesta emocional a la música.

Anatomically distinct dopamine release during anticipation and experience of peak emotion to music


Music, an abstract stimulus, can arouse feelings of euphoria and craving, similar to tangible rewards that involve the striatal dopaminergic system. Using the neurochemical specificity of raclopride positron emission tomography scanning, combined with psychophysiological measures of autonomic nervous system activity, we found endogenous dopamine release in the striatum at peak emotional arousal during music listening. To examine the time course of dopamine release, we used functional magnetic resonance imaging with the same stimuli and listeners, and found a functional dissociation: the caudate was more involved during the anticipation and the nucleus accumbens was more involved during the experience of peak emotional responses to music. These results indicate that intense pleasure in response to music can lead to dopamine release in the striatal system. Notably, the anticipation of an abstract reward can result in dopamine release in an anatomical pathway distinct from that associated with the peak pleasure itself. Our results help to explain why music is of such high value across all human societies.

La FDA Aprueba DaTscan para diagnósticos con sospecha de Síndromes Parkinsonianos

  

la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE.UU. (US Food and Drug Administration --FDA) ha aprobado DaTscan (Ioflupane I 123 Inyectable), agente radio-farmacéutico para usar en imágenes de tomografía computarizada por emisión de fotón único (SPECT), para la detección de transmisores de dopamina en el cerebro de los pacientes adultos con sospecha de síndromes parkinsonianos. DaTscan, primer agente para imágenes de diagnóstico aprobado por la FDA, dirigido a ayudar a los médicos a evaluar trastornos neurodegenerativos del movimiento, tales como la enfermedad de Parkinson idiopática (de causa desconocida), puede utilizarse como complemento de otras evaluaciones diagnósticas para ayudar a diferenciar el temblor esencial (movimiento involuntario de manos, cabeza y rostro) del temblor debido al Parkinson. DaTscan no puede diferenciar los distintos tipos de Enfermedad de Parkinson.

FDA APPROVES DaTscan  FOR VISUALIZATION OF DOPAMINE TRANSPORTERS IN PATIENTS WITH SUSPECTED PARKINSONIAN SYNDROMES


The US Food and Drug Administration (FDA) has approved DaTscan™ (Ioflupane I 123 Injection), a radiopharmaceutical agent intended for use with single photon emission computed tomography (SPECT) imaging, for the detection of dopamine transporters (DaT) in the brains of adult patients with suspected Parkinsonian syndromes (PS).1 The first FDA-approved diagnostic imaging agent to help physicians evaluate neurodegenerative movement disorders, such as idiopathic (of unknown cause) Parkinson’s disease (PD), DaTscan may be used as an adjunct to other diagnostic evaluations to help differentiate essential tremor (an involuntary shaking of the hands, head, and face2) from tremor due to PS. DaTscan cannot differentiate between the different types of PS.

“Ioflupane [DaTscan] may be an important new imaging agent for physicians in differentiating diseases such as Parkinson’s disease from Essential Tremor,” said Mark Stacy, MD, neurologist and director of the Duke Movement Disorders Clinic at Duke University Medical Center in Durham, NC. “Understanding exactly what you are dealing with is important in selecting the appropriate treatments for patients with movement disorders.”
The FDA’s action, following a Priority Review, marks the approval of the first radiopharmaceutical agent to detect DaT distribution within the brain (dopamine is a brain chemical that is classified as a neurotransmitter and is found in regions of the brain that regulate activities such as movement and emotion3). Visualization of DaT distribution within the brain may help decrease diagnostic uncertainty in adult patients with suspected PS. The FDA granted DaTscan Priority Review due to an unmet clinical need for an imaging agent to assist physicians in managing patients according to their dopaminergic status. Parkinsonian syndromes are a group of neurodegenerative disorders (including multiple system atrophy, progressive supranuclear palsy and idiopathic Parkinson’s disease) characterized by rigidity, tremor and an impaired ability to walk.4
“Currently, movement disorders are diagnosed through clinical examinations, blood tests and neuropsychological evaluations, which are not conclusive and may lead to misdiagnosis,” Dr. Stacy said. “A new diagnostic adjunct to existing clinical assessments represents a meaningful contribution to the movement disorders field.”
The FDA’s approval of DaTscan was based on two Phase 3 clinical trials confirming the efficacy of DaTscan for the visualization of DaT distribution within the striata, an interior part of the brain. These studies, evaluating 284 adult patients with tremor, demonstrated the consistent performance of DaTscan in the visual detection of DaT distribution in the brain when compared with a reference clinical diagnosis.1
“We are confident that DaTscan, an objective and accurate marker of dopamine transporters, will better inform physicians’ diagnostic decisions,” said Stephen Lightfoot, MI-SPECT Segment Leader, GE Healthcare Medical Diagnostics. “By potentially enabling better disease management, we expect that DaTscan will greatly benefit the patient community.”

Guía de buena práctica clínica en Trastornos del Movimiento

Guía de buena práctica clínica en Trastornos del Movimiento

Medidas sobre la calidad de vida en enfermos de Parkinson

La Academia Americana de Neurología (AAN) ha desarrollado una nueva herramienta para ayudar a los médicos a medir la calidad de la atención a los enfermos de Parkinson. Los resultados se han publicado en la revista Neurology.
Estas medidas para el Parkinson tienen por objetivo ayudar a los médicos a determinar cómo están siendo cuidados estos enfermos. Se han desarrollado 10 medidas diferentes para evaluar la atención de los pacientes de Parkinson, incluyendo síntomas no de motores, tales como la depresión o el sueño, que están fuertemente asociados con la calidad de vida. Otra de las medidas, mide el diagnóstico actual del paciente o el tratamiento, y también se incorporan otra medidas de seguridad, que incluye el asesoramiento sobre las complicaciones prevenibles, como son las caídas.
Las medidas de calidad deben ser cada vez más importantes para una mejor atención de las personas con trastornos neurológicos como el Parkinson. Sin embargo, ninguna de ellas puede determinar el uso de ciertos medicamentos, herramientas de evaluación u opciones de tratamiento.

Quality improvement in neurology: AAN Parkinson disease quality measures



Background: Measuring the quality of health care is a fundamental step toward improving health care and is increasingly used in pay-for-performance initiatives and maintenance of certification requirements. Measure development to date has focused on primary care and common conditions such as diabetes; thus, the number of measures that apply to neurologic care is limited. The American Academy of Neurology (AAN) identified the need for neurologists to develop measures of neurologic care and to establish a process to accomplish this.


Objective: To adapt and test the feasibility of a process for independent development by the AAN of measures for neurologic conditions for national measurement programs.

Methods: A process that has been used nationally for measure development was adapted for use by the AAN. Topics for measure development are chosen based upon national priorities, available evidence base from a systematic literature search, gaps in care, and the potential impact for quality improvement. A panel composed of subject matter and measure development methodology experts oversees the development of the measures. Recommendation statements and their corresponding level of evidence are reviewed and considered for development into draft candidate measures. The candidate measures are refined by the expert panel during a 30-day public comment period and by review by the American Medical Association for Current Procedural Terminology (CPT) II codes. All final AAN measures are approved by the AAN Board of Directors.

Results: Parkinson disease (PD) was chosen for measure development. A review of the medical literature identified 258 relevant recommendation statements. A 28-member panel approved 10 quality measures for PD that included full specifications and CPT II codes.

Conclusion: The AAN has adapted a measure development process that is suitable for national measurement programs and has demonstrated its capability to independently develop quality measures.

Health care stakeholders recognize the importance of measuring the quality of health care. Improvements in the quality of health care—such as the use of β-blockers after acute myocardial infarction1—have occurred shortly after programs to measure such care were implemented. Measuring the quality of health care is now central in the evaluation of health care plans for large corporations using Healthcare Effectiveness Data and Information Set measures,2 accreditation of hospitals by the Joint Commission,3 reimbursement of physicians through a pay-for-performance program run by Medicare,4,–,8 and maintenance of certification by specialty boards.9,10 Prior to measuring quality, the dominant measure of health care was cost. Measurement of quality permits evaluation of health care on its value, roughly defined as a ratio of quality to cost,11 and this is a step forward from evaluating health care solely on cost.
Programs that measure health care quality have focused on highly prevalent chronic conditions that are managed by primary care providers, such as asthma and diabetes, and have not focused on conditions treated by specialists. Although there is further work to be done in the science of measuring quality, there are consequences for delaying the development of quality measurement programs for specialty care. If the care delivered by specialists is not evaluated by these measurement programs, the value of health care delivered by specialists becomes difficult to quantify and can be underestimated. Furthermore, if the care delivered by specialists is measured by programs developed without the input of the specialists, the value of care may not be accurately measured.
Recognizing the potential impact of quality measurement on the practice of clinical neurology, the Board of Directors of the American Academy of Neurology (AAN) incorporated the development of quality measures (otherwise known as performance measures or quality indicators) for neurologic practice into their 2003 strategic plan12 and established the AAN Quality Measurement and Reporting (QMR) Subcommittee to carry out this task.13 A quality measure is a mechanism for assessing the degree to which a physician competently and safely delivers clinical services that are appropriate for the patient in the optimal time period.14,15 The measure specifications include a definition of the desired action or outcome and the patient population to whom the measure applies, which may include subpopulations that should be excluded. For example, a widely used quality measure is offering antiplatelet therapy to all patients presenting with acute ischemic stroke within 48 hours of hospital admission, excluding those patients who have contraindications to this therapy, such as active bleeding or allergies.16
In the past decade, the development of quality measures has been led by the American Medical Association (AMA)–convened Physician Consortium for Performance Improvement (PCPI), an organization consisting of over 170 representatives from key stakeholders such as medical specialty associations, including the AAN. The AAN was a lead organization in a PCPI activity to develop a set of quality measures for stroke and stroke rehabilitation,16 which is now part of Medicare's pay-for-reporting program.5 Because there is a backlog of measures to be developed by PCPI, the AAN developed a process to develop new quality measures independently or without the assistance of the PCPI. This report describes the development of quality measures for the care of PD, the first set of quality measures developed independently by the AAN.

Evaluación de las alteraciones sueño-vigilia para entender la fisiología de la enfermedad de Parkinson

Casi tres cuartas partes de los pacientes con la enfermedad de Parkinson experimentan fatiga o somnolencia excesiva (EDS) durante el día. De acuerdo con las conclusiones de un estudio, publicado en la revista European Journal of Neurology, los médicos deben evaluar estos problemas por separado con el fin de mejorar la comprensión de su fisiología.

Se analizaron 88 pacientes ambulatorios con Parkinson y se encontró que el 72% sufría fatiga o somnolencia diurna excesiva, y que un poco menos de la mitad sufría de ambos trastornos. Los pacientes con fatiga eran casi dos veces más propensos a sufrir de EDS que los pacientes sin fatiga. Además, los pacientes con enfermedad de Parkinson que sufrían fatiga presentaban síntomas motores más graves que los pacientes sin fatiga. También era más probable que sufrieran de insomnio relacionado con el Parkinson, de alteraciones autonómicas y de depresión que los pacientes sin fatiga. Los hallazgos sugieren que a pesar de que la fatiga y la EDS a menudo coexisten en pacientes con Parkinson, se asocian con diferente severidad de los síntomas motores, duración de la enfermedad, depresión y tratamiento con dopaminérgicos.

Fatigue and excessive daytime sleepiness in idiopathic Parkinson’s disease differently correlate with motor symptoms, depression and dopaminergic treatment


Background and purpose: A comprehensive study of both fatigue and excessive daytime sleepiness (EDS) in association with Parkinson’s disease (PD)-related symptoms and treatment has not been performed yet. To assess the frequency and severity of fatigue and EDS in patients with idiopathic PD and to study their relation to motor and non-motor symptoms and dopaminergic treatment.

Methods: We prospectively assessed Fatigue Severity Scale (FSS) scores, Epworth Sleepiness Scale (ESS) scores, Beck Depression Inventory (BDI) scores, severity (Unified PD Rating Scale, UPDRS, part III; Hoehn & Yahr staging) and duration of the disease, and the current dopaminergic treatment in 88 consecutive patients with idiopathic PD.
Results: Fatigue was found in 52 (59%), EDS in 42 (48%), and both complaints in 31 (35%) patients. Fatigued patients had higher UPDRS III scores (23.5 ± 11.1 vs. 18.6 ± 7.6, P = 0.03), higher Hoehn & Yahr staging (2.4 ± 0.9 vs. 2.1 ± 0.7, P = 0.03), and higher BDI scores (13.4 ± 7.1 vs. 9.1 ± 5.8, P = 0.004) than non-fatigued patients. In contrast, UPDRS III, Hoehn & Yahr, and BDI scores did not differ between patients with or without EDS. However, the type of dopaminergic treatment (levodopa monotherapy versus combination of levodopa/dopamine agonists) was associated with significant differences in ESS (8.5 ± 5.2 vs. 10.8 ± 4.3, P = 0.04), but not FSS scores (4.1 ± 1.5 vs. 4.3 ± 1.5, P = 0.55). Disease duration correlated with ESS scores (r = 0.32, P = 0.003), but not with FSS scores (r = −0.02, P = 0.82).
Conclusions: In PD, there is a significant overlap of fatigue and EDS, but the two symptoms are differently correlated with the severity of motor symptoms, disease duration, depression, and dopaminergic treatment.

Diferencias raciales y socioeconómicas en pacientes con Parkinson

Los afroamericanos y aquellos con un menor nivel socioeconómico parecen tener un parkinsonismo más grave y con mayores niveles de discapacidad, según un informe publicado en la revista Archives of Neurology, en el que se estudió a 1.159 pacientes con Parkinson que fueron evaluados por especialistas en trastornos del movimiento entre 2003 y 2008. Menores ingresos y menor nivel educativo se asociaron también con una mayor gravedad de la enfermedad y discapacidad.

Las disparidades también se observaron en los patrones de tratamiento. Se prescribieron menos medicamentos para tratar el Parkinson en la primera visita clínica (61,9% recibieron medicación, en comparación con 77,6% de los pacientes de raza blanca). Entre los pacientes afroamericanos, al 20,6% se les prescribió nuevos medicamentos dopaminérgicos, en comparación con el 41,1% de los pacientes de raza blanca, mientras que un 12,7% de los afroamericanos recibieron tratamiento con antipsicóticos en comparación con el 6,1% de los pacientes blancos.


Racial and Socioeconomic Disparities in Parkinsonism
 
Objective To assess potential racial and socioeconomic disparities in patients with parkinsonism treated at a tertiary Movement Disorders Center.

Methods Patients with parkinsonism were evaluated for demographics (age, race, annual income, and educational level), medical comorbidities, medication regimen, disability (Older Americans Resources and Services subcale), presence of Parkinson disease, and disease severity (Unified Parkinson Disease Rating Scale). Disability and disease severity measures were compared by race, income, and educational level using analysis of variance for continuous variables and 2 tests for dichotomous variables.
Results The sample included 1159 patients with parkinsonism (93.4% white, 6.1% African American, 61.2% who earned more than $50 000 annually, 62.7% who completed college, and 79.2% with a diagnosis of Parkinson disease). Cross-sectional analyses by race, income, and educational level showed greater disability and disease severity in African American compared with white patients (African American vs white Older Americans Resources and Services subscale total score, 29.8 vs 25.3, P = .005; Unified Parkinson’s Disease Rating Scale total score, 53.0 vs 42.8; P < .001). African Americans were less likely to be prescribed dopaminergic medications, particularly newer agents (African Americans 20.6% vs whites: 41.1%; P = .01). Lower income and lower educational level were independently associated with greater disease severity and disability (P < .003).
Conclusion Racial and socioeconomic disparities exist among patients with parkinsonism being treated at a tertiary Movement Disorders Center. African Americans and those with lower socioeconomic status have greater disease severity and disability than whites. These disparities may be because of problems in diagnosis, access to care, physician referrals, and patient attitudes regarding the appropriate threshold for seeking treatment at a specialized center. Understanding and correction of these disparities may improve outcomes.

Relación entre la pérdida de la capacidad para montar en bicicleta y la presencia de parkinsonismo atípico

Una nueva investigación sugiere que la conservación de la capacidad de montar en bicicleta después de la aparición de los primeros síntomas relacionados con el parkinson puede diferenciar entre la enfermedad de Parkinson (EP) y el parkinsonismo atípico. Los resultados, publicados en la revista The Lancet, muestran que la capacidad de montar en bicicleta se mantiene pacientes con enfermedad de Parkinson, pero se pierde después de la aparición de la enfermedad entre las personas con parkinsonismo atípico.


De forma prospectiva, los investigadores realizaron un estudio observacional de 156 pacientes que presentaban parkinsonismo, pero que aún no tenían un diagnóstico definitivo. A todos se les realizó una entrevista estructurada, una evaluación neurológica completa y una resonancia magnética cerebral al inicio del estudio. Una de las preguntas estándar en la entrevista fue cuándo y por qué el ciclismo se había convertido en imposible para ellos.
De los 111 pacientes que habían montado una bicicleta antes de la primera manifestación de su enfermedad, 45 desarrollaron EP y 64 alguna forma de parkinsonismo atípico, sobre todo atrofia sistémica múltiple o parkinsonismo vascular. De los 64 pacientes diagnosticados de parkinsonismo atípico, 34 habían dejado el ciclismo en comparación con sólo 2 de los 45 pacientes con EP.

The “bicycle sign” for atypical parkinsonism



Differentiation of Parkinson's disease from atypical parkinsonism is important clinically, for adequate patient counselling, and scientifically, to ascertain proper inclusion in clinical trials. The differential diagnosis remains challenging, even with current clinical insights and modern ancillary investigations.1 Here, we suggest that the answer to one simple question—“Can you still ride a bicycle?”—offers good diagnostic value for separating Parkinson's disease from atypical parkinsonism.

We did a prospective observational study in 156 consecutive patients with parkinsonism, but without a definitive diagnosis. At baseline, patients received a structured interview, comprehensive neurological assessment, and cerebral MRI. The interview included a standard question about whether, when, and why cycling had become impossible. The gold standard was the diagnosis after 3 years, which was based on the clinical follow-up including repeat neurological examination, response to treatment, and MRI. All assessments were done by a single, experienced examiner. All patients gave informed consent, as approved by the local ethics committee.
Before their first disease manifestation, 111 patients rode a bicycle (table). 45 went on to develop a gold-standard diagnosis of Parkinson's disease and 64 a form of atypical parkinsonism. At the time of inclusion (median disease duration 30 months), 34 of the 64 patients with atypical parkinsonism had stopped cycling, as opposed to only two of the 45 patients with Parkinson's disease (sensitivity 52%, specificity 96%; AUC 0·74, 95% CI 0·64—0·83). The loss of cycling abilities was present for all forms of atypical parkinsonism. Regression analysis revealed no significant effect of age, parkinsonism, or ataxia on the ability to cycle, suggesting that this was an independent marker of atypical parkinsonism.

Table
We suggest that loss of the ability to cycle after disease onset might serve as a new red flag, signalling the presence of atypical parkinsonism. The diagnostic value of the “bicycle sign” was good: its presence was highly specific for the diagnosis of atypical parkinsonism. This observation does not stand alone. Patients with Parkinson's disease have few balance problems moving sideways,2 their gait is typically narrow-based,3 their tandem gait is usually normal,4 and they can show a remarkable ability to ride a bicycle.5 Cycling requires a highly coordinated interplay between balance, coordination, and rhythmic pedalling of the legs. This skilled task is probably sensitive to subtle problems with balance or coordination, caused by the more extensive extranigral pathology in atypical parkinsonism. Simply asking about cycling abilities could be added to the list of red flags that can assist clinicians in their early differential diagnosis of parkinsonism.

This work was supported financially by a research grant from the Internationaal Parkinson Fonds. We declare that we have no conflicts of interest.

Tratamiento de los síntomas no motores de la Enfermedad de Parkinson

Es necesario tener más en cuenta los síntomas no motores de la enfermedad de Parkinson que afectan a la calidad de vida, así como los síntomas motores.
El Subcomité de Normas de Calidad (SNC) de la La Academia Americana de Neurología (AAN) desarrolló científica y clínicamente parámetros para la práctica de la neurología. Este artículo evalúa las opciones terapéuticas para los síntomas no motores de la enfermedad de Parkinson (EP).

Mientras que la EP se considera un trastorno caracterizado por síntomas motores, los síntomas no motores son también parte integrante este síndrome. Estos síntomas pueden ser tan molestos como los síntomas motores y alterar las actividades de la vida diaria, aunque suelen ser subestimados por los profesionales de la salud., Los síntomas no motores revisados fueron la disfunción autonómica (gastrointestinales, hipotensión ortostática, disfunción sexual, incontinencia urinaria), trastornos del sueño (síndrome de piernas inquietas, movimientos periódicos de las extremidades durante el sueño, somnolencia diurna excesiva, insomnio, conductuales del sueño REM), fatiga y ansiedad.
No se utilizaron artículos relacionados con la disfunción cognitiva y el estado de ánimo en la EP, como tampoco el tratamiento de la sialorrea con toxina botulínica.

Descripción del proceso analítico
En abril de 2005, el SNC de la AAN convocó a un panel de investigadores expertos de los Estados Unidos y Europa que hecho muchas publicaciones en el campo de los síntomas no motores de la EP. El panel fue seleccionado para representar una amplia gama de conocimientos y opiniones pertinentes. En noviembre de 2006, se realizó una búsqueda bibliográfica en todos los idiomas.
Los tratamientos revisados incluyeron medicamentos y como otras terapias como la ventilación con presión positiva continua de la vía aérea en pacientes con trastornos del sueño, modificaciones en la dieta, tratamientos homeopáticos, cirugía y terapias de intervención como la terapia electroconvulsiva.
Se utilizaron 3 bases de datos (MEDLINE, EMBASE, y Science Citation Index) desde 1966 hasta noviembre de 2006 (con búsquedas manuales hasta agosto de 2008), dando como resultado 3.369 citas. Cada resumen fue revisado por lo menos por 2 miembros del grupo especial para catalogar su relevancia para una revisión ulterior. Los artículos seleccionados estaban relacionados con la evaluación de un tratamiento para u síntoma no motor en pacientes con EP, lo que dio lugar a una lista de 523 artículos, cada uno de los cuales fue revisado por al menos 2 miembros del grupo especial. Cualquier desacuerdo fue arbitrado por un tercer revisor. Después de la revisión detallada de los 523 artículos, el panel eligió 46 artículos con datos evaluables. Se excluyeron los artículos que no se referían a la EP o al tratamiento de síntomas no motores de la EP o si se referían al tratamiento de los trastornos cognitivos en la EP o del estado de ánimo o la sialorrea con toxina botulínica. Los artículos se clasificaron por la calidad de la evidencia según parámetro preestablecidos por la AAN.

Análisis de la evidencia acerca de los síntomas autónomos.

¿Qué tratamientos son eficaces para la disfunción sexual en la EP?
La disfunción sexual es común tanto en los hombres como en las mujeres con EP y es un problema complejo resultante de diversas etiologías, como la disfunción motora, los efectos secundarios de la medicación, los trastornos del humor y la disautonomía. La disautonomía se manifiesta como una disfunción eréctil pero también como una reducción de la sensibilidad genital y la lubricación y, las dificultades para llegar al orgasmo. Solo se hicieron ensayos clínicos controlados para la disfunción eréctil en la EP. Un estudio clase II evaluó la eficacia del citrato de sildenafil para el tratamiento de la disfunción eréctil en 12 pacientes con EP, el que se inició con 50 mg, ajustándose luego la dosis en función de la eficacia y la tolerancia.
La estimación del resultado primario fue el International Index of Erectile Function Questionnaire (Cuestionario para el Índice Internacional de Función Eréctil). Los criterios para entrar en el estudio fueron tener un diagnóstico neurológico definido y una presión arterial sistólica de pie de 90-180 mm Hg y una presión arterial diastólica de 50-110 mm Hg. El citrato de sildenafil, aprobado para lograr y mantener la erección en hombres ha mejorado su vida sexual en comparación con el placebo, con un mínimo de cambios en la presión arterial. La auto-evaluación de la erección y del mantenimiento de la erección fue significativamente mejor en el grupo de tratamiento que en el grupo placebo: 3,71 vs. 1,56 y 3,79 vs. 1,44, respectivamente.
Conclusiones. El citrato de sildenafil (50 mg) es un tratamiento posiblemente eficaz para la disfunción eréctil en la EP.
Contexto Clínico. Se requiere una evaluación médica completa para determinar la existencia de otras causas médicas de disfunción eréctil tratables, como los efectos secundarios de los medicamentos. La Food and Drug Administration (FDA) ha aprobado al citrato de sildenafil para el tratamiento de la impotencia.

¿Qué tratamientos son eficaces para la hipotensión ortostática en la EP?
La Sociedad Autonómica American define a la hipotensión ortostática (HO) como una caída sintomática de la presión sistólica de 20 mm Hg o de 10 mm Hg en la presión diastólica. Los pacientes pueden experimentar mareo o síncope, o presentar molestias inespecíficas como la fatiga, la inestabilidad, la cefalea, la opresión en el cuello y la disminución cognitiva. Se han hecho pocos ensayos controlados con placebo sobre el tratamiento de la HO en la EP. En un estudio comparativo de 17 pacientes, la domperidona y la fludrocortisona mejoraron la Clinical Global Impression of Change scale (Escala de Impresión Clínica Global de Cambio) mientras que la domperidona mejoró el puntaje de la Clinical Global Impresión of Change (Escala de Síntomas Autonómicos compuestos).
Se ha postulado que la domperidona, un antagonista de los receptores D2 periféricos es útil para el tratamiento de la HO porque la dopamina actúa en los receptores presinápticos de la dopamina en las terminaciones nerviosas simpáticas. También modula la liberación de noradrenalina. La indometacina es un fármaco antiinflamatorio no esteroideo que suele ser menos utilizado para tratar la HO, pero un estudio pequeño comprobó que la HO mejoró significativamente luego de su administración oral o intravenosa. Por otra parte, un estudio doble ciego de dosis respuesta de la midodrina para el tratamiento de la HO neurogénica incluyó 1 paciente con EP, mientras que un estudio prospectivo de etiqueta abierta sobre el tratamiento de la HO con piridostigmina incluyó 3 pacientes con EP (de un total de 15 pacientes), pero los datos de los pacientes con EP no se fueron informados por separado.
Conclusiones. Los datos son insuficientes para hacer una recomendación sobre el uso de la indometacina, la fludrocortisona, la piridostigmina o la domperidona para el tratamiento de la HO en la EP. Contexto clínico. Faltan ensayos controlados aleatorizados de mineralocorticoides, a-simpaticomiméticos y piridostigmina en pacientes con EP. Sin embargo, su acción farmacológica mejora de la OH. Los medicamentos que están faltan aprobados por la FDA para el tratamiento de la OH son la midodrina y la L-treo-hidroxifenilserina (L-treo-DOPS; droxidopa), un precursor sintético de la norepinefrina activo por vía.

¿Qué tratamientos son efectivos para la incontinencia urinaria en la EP?
La incontinencia urinaria en la EP se asocia generalmente con hiperreflexia del detrusor causada por la disfunción de los ganglios basales. Un estudio de clase III encontró que la apomorfina, un agonista de la dopamina utilizado para tratar a 10 pacientes con EP con síntomas urinarios, mejoró la eficiencia y el aumento de la micción media y el índice de flujo máximo. Dos estudios de la clase IV hallaron que la estimulación cerebral profunda (ECP) del núcleo subtalámico (NST) mejoró la capacidad y el vollumen de la vejiga.
Conclusiones. Los datos para el tratamiento de la incontinencia urinaria con apomorfina o ECP son insuficientes.
Contexto clínico. Si bien se carece de ensayos controlados y aleatorizados de anticolinérgicos en pacientes con EP, su acción farmacológica y clínica brinda beneficios en la incontinencia urinaria. Se ha demostrado que los anticolinérgicos causan confusión en los pacientes con EP.

¿Qué tratamientos son eficaces para los síntomas gastrointestinales en la EP?
El estreñimiento es un síntoma comúnmente hallado en la disfunción del sistema nervioso autónomo en la EP. Estudios de clase II y III evaluaron la eficacia de los fármacos para el tratamiento del estreñimiento. El macrogol isosmótico (polietilenglicol 3350) mejora la frecuencia del movimiento intestinal y la consistencia de las heces. Un estudio de Clase III evaluó los efectos de 100 U de toxina botulínica en 10 pacientes con EP y estreñimiento crónico. Un mes después del tratamiento, el tono anal durante el esfuerzo se redujo en un 58% en el grupo de comparación con el valor basal. No hubo cambios en el tono anal en reposo o la contracción voluntaria máxima. Faltan ensayos controlados que evalúen el tratamiento de otros síntomas gastrointestinales (incontinencia fecal, náuseas, vómitos, pérdida de peso y anorexia.
Conclusiones. El macrogol Isosmótico (polietilenglicol) posiblemente mejora el estreñimiento en la EP. Los datos sobre el uso de la toxina boulínica para el estreñimiento en la EP son insuficientes.
Contexto clínico. Si bien no se han hecho ensayos controlados y aleatorzaios del tratamientos del estreñimiento en pacientes con ·EP, su acción farmacológica y uso clínico son beneficiosos. Por otra parte, los tratamientos no farmacológicos como la ingesta agua y mayor cantidad de fibras dietéticas han mostrado beneficios clínicos en el alivio de la constipación. Los medicamentos usados para tratar muchas enfermedades, incluyendo la EP, pueden causar estreñimiento.

¿Qué tratamientos son efectivos para otros síntomas autonómicos en la EP?
No hay ensayos controlados que evalúen el tratamiento de otros síntomas autonómicos, como la intolerancia al calor, la polaquiuria, la urgencia urinaria, la nicturia, la sudoración, la sialorrea, la seborrea, la hipersexualidad y el edema de las piernas. En otra revisión se llegó a la conclusión la toxina botulínica puede ser útil para el babeo y la disfunción del sueño.

¿Qué tratamientos son eficaces para la somnolencia diurna excesiva en la EP?
La etiología de la somnolencia diurna excesiva (SDE) en la EP puede ser el proceso de la enfermedad, los medicamentos u otros trastornos del sueño. La SDE puede estar relacionada con los medicamentos dopaminérgico comunes y es más con la dopamina que con la levodopa. Tres clase de estudios I evaluaron la eficacia terapéutica del modafinilo, un medicamento aprobado por la FDA para el tratamiento de la narcolepsia, en el contexto de la SDE en pacientes con EP. Dos estudios de clase I hallaron que el modafinil mejora la SDE mientras que un tercer estudio parece demostrar cierta mejoría eficacia de la SDE en el grupo de modafinilo comparado con el grupo placebo. En 2 estudios de clase I, no se produjo ninguna mejoría objetiva de la SDE.

¿Qué tratamientos son efectivos para el síndrome de piernas inquietasy movimientos periódicos de las pienas durante el sueño en la EP?
El síndrome de las piernas inquietas (SPI) se produce hasta en el 20% de los pacientes con EP. Mientras que los agonistas de la dopamina, ropinirol y pramipexol, fueron aprobados por la FDA para el tratamiento del SPI en la población general, no se han realizado ensayos controlados en pacientes con SPI en el contexto de la EP. Un estudio clase III cerrado de 15 pacientes con EP y movimientos periódicos de las piernas durante el sueño (MPPS) que fueron tratados con cabergolina comprobó mayor número de despertares y cambios de escenario pero una reducción de los MPPS. Un estudio de clase I encontró que la levodopa/carbidopa administrada al acostarse disminuyó la frecuencia de los movimientos espontáneos en la cama, de 43/noche a 28-33/noche.

Síntomas psicológicos

¿Qué tratamientos son eficaces para la ansiedad en la EP?
La ansiedad se presenta con frecuencia en la EP y a menudo coexiste con depresión. Un estudio comparó los efectos de la levodopa de liberación inmediata y la levodopa de liberación controlada sobre la ansiedad en 14 pacientes con EP y sin diagnóstico de trastorno de ansiedad que participaron en este estudio. En un estudio doble ciego, aleatorizado, de selección cruzada, los tratamientos fueron administrados después de suspender la medicación antiparkinsoniana nocturna. La evaluación de la ansiedad se hizo mediante el State Trait Anxiety Inventory ( y la Escala Analógica Visual (EAV), la que se hizo antes del tratamiento y a las 0,5; 1, 2; 2,5; 3,5; 5 y 6 horas después de la administración de levodopa. La EAV mostró una tendencia hacia la reducción de la ansiedad. La medicación de liberación inmediata brindó más beneficios con una acción más prolongada que la levodopa de liberación controlada y efectos similares que no se ve con la formulación de liberación controlada.
Conclusiones. Los datos sobre el tratamiento de la ansiedad en la EP son insuficientes.
Contexto clínico. Si bien faltan ensayos controlados y aleatorizados de ansiolíticos en pacientes con EP, su acción farmacológica y uso clínico generalizado mejoran la ansiedad. Los ansiolíticos se han asociado con ataxia, caídas y disfunción cognitiva. No hay estudios controlados del tratamiento psicológico para los síntomas del el comportamientos obsesivo, los juegos de azar, los delirios, la disminución de la motivación, la apatía y la dificultad de en la concentración.

Recomendaciones

1. Disfunción eréctil. En la disfunción eréctil de los pacientes con EP puede ser útil el citrato de sildenafil.
2. Hipotensión ortostática. No hay pruebas suficientes para apoyar o rechazar los tratamientos de la HO en la EP.
3. Incontinencia urinaria. No hay pruebas suficientes para apoyar o rechazar los tratamientos de la incontinencia urinaria en la EP.
4. Constipación. El macrogol isosmótico (polietilenglicol) puede ser útil para el tratamiento de la constipación en la EP. No hay pruebas suficientes para apoyar o refutar el uso de la toxina botulínica para tratar la constipación en la EP.
5, Somnolencia diurna excesiva. El modafinilo puede ser útil para mejorar la percepción subjetiva de SDE. No hay pruebas suficientes para apoyar o refutar la su aplicación en pacientes con EP y SDE, la que puede alterar las actividades de la vida diaria en forma peligrosa. Cabe señalar que los pacientes que son tratados con modafinilo pueden experimentar una mejoría en la percepción del sueño, sin mejorar realmente las mediciones del sueño objetivo.
6. Insomnio. No hay pruebas suficientes para apoyar o refutar el beneficio de la levodopa en los parámetros del sueño que se ven afectados por el estado del motor. No hay pruebas suficientes para apoyar o refutar el tratamiento de la mala calidad del sueño con melatonina.
7. Movimientos periódicos de las extremidades durante el sueño. La levodopa/carbidopa puede ser útil para el tratamiento de los MPPS. No hay pruebas suficientes para apoyar o refutar el tratamiento del SPI y los MPPS con agonistas dopaminérgicos no ergóticos.
8. Fatiga. El metilfenidato puede ser útil en pacientes con fatiga.
9. Trastorno conductual del sueño REM. No hay pruebas suficientes para apoyar o refutar su tratamiento.
10. Ansiedad . No hay pruebas suficientes para apoyar o refutar el tratamiento con levodopa de la ansiedad en la EP .

Recomendaciones para las investigaciones futuras
Aunque son comunes, los síntomas no motores de la EP son poco diagnosticados. Hay una escasez de investigación sobre el tratamiento de los síntomas no motores de la EP. Ha quedado establecido que el Cuestionario para Síntomas No Motores es válido y confiable para identificar los síntomas no motores de la EP. La versión revisada de la Unified Parkinson’s Disease Rating Scale incluye una sección ampliada para evalar los síntomas no motores. Estas herramientas deben servir para la pesquisa y la identificación precoz de los síntomas en la EP.

Hay pocos trabajos controlados para el tratamiento de los síntomas no motores por lo que se requiere su investigación urgente. Estos síntomas son los siguientes:
1. Trastornos del sueño (incluyendo somnolencia, apnea del sueño, trastornos respiratorios del sueño, parasomnias, trastornos conductuales del sueño REM, sonambulismo, ataques de sueño, insomnio, SDE, comienzo súbito del sueño, el SPI, MPPS, sueños vívidos y fatiga)
2. Síntomas autonómicos (HO, ortostasis, constipación, vaciado intestinal incompleto, incontinencia fecal, náuseas, vómitos, intolerancia al calor,polaquiuria, incontinencia urinaria, urgencia urinaria, nicturia, sudoración, salivación excesiva, babeo, la seborrea, disfunción sexual en ambos sexos, hipersexualidad, disfunción eréctil e impotencia).
3. Síntomas psicológicos (ansiedad, trastorno de conducta obsesiva, ideas delirantes, disminución de la motivación, apatía y disminución de la concentración).
4. Disfunción sensorial (olfato, gusto, saliva, parestesias y alteraciones visuales).
5. Otros síntomas no motores (pérdida de peso, anorexia, edema de piernas).

Practice Parameter: Treatment of nonmotor symptoms of Parkinson disease

Report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology
Objective: Nonmotor symptoms (sleep dysfunction, sensory symptoms, autonomic dysfunction, mood disorders, and cognitive abnormalities) in Parkinson disease (PD) are a major cause of morbidity, yet are often underrecognized. This evidence-based practice parameter evaluates treatment options for the nonmotor symptoms of PD. Articles pertaining to cognitive and mood dysfunction in PD, as well as treatment of sialorrhea with botulinum toxin, were previously reviewed as part of American Academy of Neurology practice parameters and were not included here.

Methods: A literature search of MEDLINE, EMBASE, and Science Citation Index was performed to identify clinical trials in patients with nonmotor symptoms of PD published between 1966 and August 2008. Articles were classified according to a 4-tiered level of evidence scheme and recommendations were based on the level of evidence.
Results and Recommendations: Sildenafil citrate (50 mg) may be considered to treat erectile dysfunction in patients with Parkinson disease (PD) (Level C). Macrogol (polyethylene glycol) may be considered to treat constipation in patients with PD (Level C). The use of levodopa/carbidopa probably decreases the frequency of spontaneous nighttime leg movements, and should be considered to treat periodic limb movements of sleep in patients with PD (Level B). There is insufficient evidence to support or refute specific treatments for urinary incontinence, orthostatic hypotension, and anxiety (Level U). Future research should include concerted and interdisciplinary efforts toward finding treatments for nonmotor symptoms of PD.


The Quality Standards Subcommittee (QSS) of the American Academy of Neurology (AAN) develops scientifically sound, clinically relevant practice parameters to aid in the practice of neurology. This article evaluates treatment options for nonmotor symptoms of Parkinson disease (PD).
While PD is considered a disorder characterized by motor symptoms, nonmotor symptoms are an integral part of this syndrome. These symptoms can be as troublesome as motor symptoms and impact activities of daily living, though they are often underrecognized by health care professionals.1,2 The nonmotor symptoms reviewed for this guideline were autonomic dysfunction (gastrointestinal disorders, orthostatic hypotension, sexual dysfunction, urinary incontinence), sleep disorders (restless legs syndrome, periodic limb movements of sleep, excessive daytime somnolence, insomnia, REM sleep behavior disorder), fatigue, and anxiety. Articles pertaining to cognitive and mood dysfunction in PD, as well as treatment of sialorrhea with botulinum toxin, were reviewed as part of previous AAN practice parameters3,4 and were not included here.

DESCRIPTION OF THE ANALYTIC PROCESS
In April 2005, the QSS of the AAN convened an expert panel of investigators from the United States and Europe who have published extensively in the field of nonmotor symptoms in PD. The panel was selected to represent a broad range of relevant expertise and opinion. In November 2006, a literature search was performed (in all languages) using the search terms.
Therapies reviewed included pharmaceuticals as well as other therapies such as the continuous positive airway pressure machine in patients with sleep abnormalities, dietary modifications, homeopathic treatments, surgery, and interventional therapies such as electroconvulsive therapy.
Three databases (MEDLINE, EMBASE, and Science Citation Index) were searched from 1966 to November 2006 (with manual searches until August 2008), resulting in 3,369 citations. Each abstract was reviewed by at least 2 members of the panel for relevance for further review. Articles that evaluated treatment of a nonmotor symptom in patients with PD were considered relevant. This resulted in a list of 523 articles, each of which was reviewed by at least 2 members of the panel for relevance. Any disagreements were arbitrated by a third reviewer. After detailed review of all 523 articles, the panel decided 46 articles contributed relevant, assessable data. Articles were excluded if they did not relate to PD or treatment of nonmotor PD symptoms or if they related to treatment of cognitive or mood disorders in PD or treatment of sialorrhea with botulinum toxin.

ANALYSIS OF EVIDENCE


Autonomic symptoms.


What treatments are effective for sexual dysfunction in PD?
Sexual dysfunction is common in both men and women with PD and is a complex problem resulting from diverse etiologies including motor dysfunction, medication side effects, mood disorders, and dysautonomia. Dysautonomia manifests as erectile dysfunction (ED) but also as reduced genital sensitivity and lubrication and difficulties reaching orgasm.5 Controlled clinical trials were available only for ED in PD. One Class II study evaluated the efficacy of sildenafil citrate (Viagra®) in treating ED in 12 patients with PD.6 Sildenafil was initiated at 50 mg, with dose adjustments depending on efficacy and tolerability. The primary outcome measure was the International Index of Erectile Function Questionnaire. Criteria for study entry included a definite neurologic diagnosis and a standing systolic blood pressure of 90–180 mm Hg and diastolic blood pressure of 50–110 mm Hg. Sildenafil citrate enabled men to achieve and maintain an erection with an improved sex life compared to placebo, with minimal changes in blood pressure. Self-ratings were significantly higher in the treatment group than the placebo group for obtaining an erection (3.71 vs 1.56) and for maintaining an erection (3.79 vs 1.44).
Conclusions. Sildenafil citrate (50 mg) is possibly efficacious in the treatment of ED in PD (1 Class II study).
Clinical context. A complete medical evaluation should determine whether other treatable causes of ED may be present, including other medical conditions or side effects of medications. The United States Food and Drug Administration (FDA) has approved sildenafil citrate as a medication to treat impotence.

What treatments are effective for orthostatic hypotension in PD?
The American Autonomic Society defines orthostatic hypotension (OH) as a symptomatic drop of 20 mm Hg in systolic or 10 mm Hg in diastolic blood pressure.7 Patients may experience lightheadedness or syncope, or nonspecific complaints including fatigue, unsteadiness, headache, neck tightness, and cognitive slowing. There have been few placebo-controlled trials of treatment for OH in PD. In a comparative study of 17 patients, domperidone and fludrocortisone improved the Clinical Global Impression of Change scale and the Composite Autonomic Symptom Scale scores, with domperidone showing greater improvement8 (Class III). Domperidone, a peripheral D2 receptor antagonist, was hypothesized to treat OH because presynaptic dopamine receptors on sympathetic nerve endings also modulate noradrenaline release. Indomethacin is a nonsteroidal anti-inflammatory drug that is less commonly used to treat OH.7 However, one small study found that it significantly improved OH after oral administration (Class III) and intravenous (Class IV) infusion.9 Additionally, a double-blind dose-response study of midodrine for the treatment of neurogenic OH included a patient with PD,10 and a prospective open-label trial of pyridostigmine for treatment of OH included 3 patients with PD (out of 15 total patients in the study),11 but data for the patients with PD were not reported separately.
Conclusions. Data are insufficient to make a recommendation on the use of indomethacin, fludrocortisones, pyridostigmine, or domperidone in treating OH in PD.
Clinical context. Randomized controlled trials of mineralocorticoids, alpha-sympathomimetics, and pyridostigmine in patients with PD are lacking. However, their pharmacologic action is consistent with improvement in OH. The only medications that are currently FDA-approved to treat OH are midodrine and l-threo-dihydroxyphenylserine (l-threo-DOPS; Droxidopa), an orally active synthetic precursor of norepinephrine.

What treatments are effective for urinary incontinence in PD?
Urinary incontinence in PD is usually associated with detrusor hyperreflexia caused by basal ganglia dysfunction.12 One Class III study found that apomorphine, a dopamine agonist used to treat 10 patients with PD with urinary symptoms, resulted in improved voiding efficiency and increased mean and maximum flow rates.13 Two Class IV studies found that deep brain stimulation (DBS) of the subthalamic nucleus (STN) improved bladder capacity and volume.14,15
Conclusions. Data for the treatment of urinary incontinence with apomorphine or DBS are insufficient.
Clinical context. Although randomized controlled trials of anticholinergics in patients with PD are lacking, their pharmacologic action and widespread clinical use are consistent with benefit in urinary incontinence. Anticholinergics have been shown to cause confusion in patients with PD.

What treatments are effective for gastrointestinal symptoms in PD?
Constipation is a commonly encountered symptom of autonomic nervous system dysfunction in PD. One Class II16 and 4 Class III17–20 studies evaluated the efficacy of pharmacologic agents to treat constipation. Isosmotic macrogol (polyethylene glycol 3350) solution was found to improve bowel movement frequency (p < 0.002) and stool consistency (p < 0.006) (Class II).16 In the United States, polyethylene glycol is contained in a product called Miralax®. A Class III study evaluated the effects of 100 U of botulinum toxin in 10 patients with PD with chronic constipation.21 One month after treatment, anal tone during straining was reduced by 58% in the group compared to baseline (p = 0.00001). There was no change in resting anal tone or maximum voluntary contraction. Controlled trials evaluating treatment of other gastrointestinal symptoms including fecal incontinence, nausea, vomiting, weight loss, and anorexia are lacking.
Conclusions. Isosmotic macrogol (polyethylene glycol) possibly improves constipation in PD (1 Class II study). Data are insufficient regarding the use of botulinum toxin for constipation in PD.
Clinical context. Although randomized controlled trials of treatments for constipation in patients with PD are lacking, their pharmacologic action and widespread clinical use are consistent with benefit in constipation. Additionally, nonpharmacologic treatments such as increased water and dietary fiber intake have shown clinical benefit in relieving constipation. Drugs used to treat many conditions, including PD, can cause constipation.

What treatments are effective for other autonomic symptoms in PD?
Controlled trials evaluating treatment for other autonomic symptoms, including heat intolerance, urinary frequency, urinary urgency, nocturia, sweating, hypersalivation, seborrhea, hypersexuality, and leg edema, are lacking. The use of botulinum toxin as a treatment for sialorrhea was reviewed as part of a previous AAN practice parameter,4 which concluded that botulinum toxin should be considered for drooling (Level B).

Sleep dysfunction.

What treatments are effective for excessive daytime somnolence in PD?

The etiology of excessive daytime somnolence (EDS) in PD may be the disease process, medications, or other sleep disorders. EDS may be related to dopaminergic medications and is more common with dopamine agonists than levodopa.22,23 Three Class I studies assessed the therapeutic efficacy of modafinil, a medication that is FDA-approved to treat narcolepsy, in the treatment of EDS in patients with PD.24–26 Two Class I studies found that modafinil improved EDS on a subjective level using the Epworth Sleepiness Score (ESS),25,26 while a third study seemed to demonstrate some subjective improvements using the ESS (2.7-point improvement [14%] in modafinil group compared to 1.5-point improvement [9.4%] in placebo group) that were nonsignificant.24 In 2 Class I studies, there was no objective improvement in EDS as measured by the maintenance of wakefulness test or Multiple Sleep Latency Test,24,26 although one study may have been underpowered.24
Conclusions. For patients with PD and EDS, modafinil is effective in improving patients' perception of wakefulness (2 Class I studies), but is ineffective in objectively improving EDS as measured by objective tests (2 Class I studies).

What treatments are effective for insomnia in PD?
Patients with PD frequently complain of an inability to fall asleep and numerous nighttime awakenings. The etiology of insomnia in PD is multifactorial, including mood disturbances, persistent tremor, nighttime reemergence of PD symptoms, nocturia, and reversal of sleep patterns. There are few controlled trials that have evaluated the use of conventional sleeping aids as treatment for insomnia in PD. Two Class I studies evaluated the effect of levodopa/carbidopa on sleep quality in PD.27,28 One study found that levodopa/carbidopa administered at bedtime improved sleep quality from 67% to 93% using a visual analog scale (VAS).27 The other Class I study found that levodopa/carbidopa slow release tablets did not improve the number of hours slept, number of awakenings, sleep latency, or general sleep satisfaction.28 However, there was a significant improvement in mean nocturnal akinesia score in the levodopa-treated group.
Melatonin, a hormone produced by the pineal gland, is involved in regulating the circadian cycle.29 One Class I study that measured nocturnal sleep by actigraphy, sleep diaries, and the ESS found that melatonin had a small benefit in treating insomnia in doses of 5 mg and 50 mg.30 Total sleep time improved by 10 minutes (from 5 hours 13 minutes to 5 hours 23 minutes; 3%) with the 50-mg dose of melatonin, and the general sleep disturbance scale showed improvements in sleep quantity with the 5-mg dose. Another Class I study found that melatonin 3 mg improved sleep quality by subjective, but not objective, measures (i.e., polysomnography [PSG]).31
Conclusions. Levodopa/carbidopa improved sleep-associated motor symptoms that may contribute to insomnia, but data demonstrating an improvement in objective sleep parameters or sleep satisfaction are insufficient. Melatonin is established as effective in improving patients' perception of sleep quality (2 Class I studies) but data are conflicting regarding objective improvement in sleep quality as measured by PSG.
Is surgical treatment of PD with DBS of the STN effective treatment for insomnia?
DBS is used to treat the symptoms of PD. Three Class III studies using PSG found an improvement in sleep quality following DBS of the STN.32–34 In one study, total sleep time increased from a mean of 281 minutes before DBS to a mean of 360 minutes after DBS (with DBS on), an improvement of 28%.32 Other studies showed a significant decrease in the arousal index from 18.0 to 11.2 (38%),33 and total sleep efficiency increased by a mean of 36%.34
Conclusions. DBS STN therapy possibly improves sleep quality in patients with advanced PD (Class III studies). However, none of the studies performed DBS STN to treat insomnia as a primary symptom.
Clinical context. DBS STN is not currently used to treat sleep disorders.

What treatments are effective for restless legs syndrome and periodic limb movements of sleep in PD?
Restless legs syndrome (RLS) occurs in up to 20% of patients with PD.35 While the dopamine agonists ropinirole and pramipexole are FDA-approved to treat RLS in the general population, there are no controlled trials in patients with PD with RLS. One Class III open-label study of 15 patients with PD with periodic limb movements of sleep (PLMS) who were treated with cabergoline found that it increased the number of awakenings and stage shifts, but reduced PLMS in sleep (p < 0.05).36 A Class I study found that levodopa/carbidopa administered at bedtime decreased the frequency of spontaneous movements in bed from 43/night to 28–33/night. Nighttime movements were measured by a system involving a load transducer placed under each bed leg to monitor the frequency of movements and distance moved.27
Conclusions. Levodopa/carbidopa probably decreases the frequency of spontaneous nighttime leg movements (1 Class I study). Data regarding the use of non-ergot dopamine agonists to treat RLS and PLMS specifically in patients with PD are insufficient.
Clinical context. Data on the use of dopamine agonists to treat RLS and PLMS specifically in patients with PD are lacking. The dopamine agonists ropinirole and pramipexole are the only FDA-approved agents for the treatment of moderate to severe primary RLS.

What treatments are effective for REM sleep behavior disorder in PD?
REM sleep behavior disorder (RBD) is a type of parasomnia and is characterized by patients acting out dramatic or violent dreams during the REM sleep stage.
Conclusions. Data regarding the treatment of RBD in PD are insufficient.
Clinical context. The antiepileptic drug clonazepam is often used to treat RBD in the general population.

Fatigue.

What treatments are effective for fatigue in PD?
Fatigue is commonly experienced by patients with PD. The etiology of fatigue in PD is unclear and may be multifactorial. One Class II randomized, double-blind, placebo-controlled trial evaluated methylphenidate for the treatment of fatigue in patients with PD.37 Thirty-six patients were randomized to receive either methylphenidate (10 mg 3 times per day; n = 17) or placebo (n = 19) for 6 weeks. The primary outcome measures were the change from baseline on 2 separate self-report fatigue questionnaires (Fatigue Severity Scale [FSS] and the Multidimensional Fatigue Inventory [MFI]). There were reductions in the mean FSS score and MFI score in the treatment arm (p < 0.04).
Conclusions. Methylphenidate is possibly useful in treating fatigue in patients with PD (1 Class II study).
Clinical context. Methylphenidate has the potential for abuse.38 Although there is no current evidence to suggest such a risk in PD, patients with PD do have a risk for dopamine dysregulation syndrome and impulse control disorders that share many clinical and functional imaging features with addiction.
Regarding sleep disorders, there are currently no controlled studies on treatment for sleep apnea, sleep-disordered breathing, parasomnia, and sleepwalking.

Psychological symptoms.

What treatments are effective for anxiety in PD?
Anxiety occurs frequently in PD, often coexistent with depression.39 One study compared the effects of levodopa immediate release and levodopa controlled release on anxiety in patients with PD.40 Fourteen patients without a diagnosed anxiety disorder participated in this study. Treatments were administered in a double-blind, randomized, crossover fashion after withholding PD medications overnight. Assessments included the State Trait Anxiety Inventory and a VAS for anxiety and were conducted before treatment and 0.5, 1, 2, 2.5, 3.5, 5, and 6 hours after levodopa administration. VAS scores showed a trend toward reduced anxiety but this result was not significant. Patients with wearing-off had a reduction in VAS anxiety scores 3.5 hours after taking the immediate release formulation compared to stable patients (stable 5.2 ± 0.8, fluctuating 3.6 ± 1.5, p = 0.02); similar effects were not seen with the controlled release formulation (Class III).
Conclusions. Data regarding the treatment of anxiety in PD are insufficient.
Clinical context. Although randomized controlled trials of antianxiety agents in patients with PD are lacking, their pharmacologic action and widespread clinical use are consistent with benefit in anxiety. Antianxiety medications have been associated with ataxia, falls, and cognitive dysfunction.
Controlled studies of treatment for other psychological symptoms, including obsessive behaviors, gambling, delusions, decreased motivation, apathy, and concentration difficulties, are lacking.

Investigadores de la UNAM (Universidad Nacional Autónoma de México) crean un método de detección temprana del mal de Párkinson

Académicos de la UNAM crearon un método de detección temprana de la enfermedad de Parkinson, examen permitiría un diagnóstico acertado, años antes de presentarse los síntomas, y cuando la persona aún puede hacerse cargo de sí misma.
La innovación patentada por la Universidad, desarrollada por Selva Lucía Rivas Arancibia de la Facultad de Medicina y Martha Aguilar Martínez, de la Facultad de Química, entre otros colaboradores, consiste en una prueba de sangre, basada en la localización de un marcador bioquímico, en este caso, metabolitos de dopamina oxidada.
El Parkinson, el segundo trastorno neurológico crónico más común en México, sólo después del Alzheimer, y no tiene cura. Hasta ahora, las terapias se enfocan a retardar el proceso neurodegenerativo. De ahí, la relevancia de un diagnóstico temprano.
Actualmente, la determinación de la enfermedad es clínica (basada en signos como temblores, lentitud o pérdida de control de los movimientos musculares voluntarios); sin embargo, 24 de cada 100 pacientes diagnosticados no tienen ese padecimiento y reciben el tratamiento equivocado hasta su muerte.
De acuerdo con Selva Lucía Rivas Arancibia, en México la prevalencia es de 200 a 400 casos por cada 100 mil habitantes, y aunque el porcentaje no es muy alto, se trata de una enfermedad catastrófica para el paciente, que poco a poco, presenta alteraciones motoras, pérdida de memoria y de la capacidad de valerse por sí mismo. En Estados Unidos, se calcula que el costo anual excede los siete mil millones de dólares.
La científica abundó que el factor de riesgo más importante es la edad; por ello, y debido al envejecimiento progresivo de la población, su incidencia aumentará en los próximos años. Además, aclaró la experta, tiende a aparecer en épocas más tempranas de la vida, incluso desde los 40 años.
Las investigaciones de los científicos les permitió crear una prueba aplicable a personas entre 40 y 50 años para que, de ser necesario, tomen medidas preventivas, como una dieta rica en antioxidantes, no exponerse a ambientes oxidantes (contaminados) ni a estrés.
Junto con pruebas clínicas y psicológicas se tendría un parámetro bioquímico cuantificable para evaluar tratamientos en enfermos ya diagnosticados.
Selva Rivas ya trabaja en el desarrollo de un kit de bajo costo, que pueda ser aplicable en hospitales, e incluso, en consultorios. “Pensamos que el método es prometedor”.
DEMASIADO TARDE. En el momento en que se determina su existencia, añadió, 70 u 80 por ciento de las neuronas de la sustancia negra del cerebro ya han muerto; “el paciente recién comienza a presentar síntomas motores”.
“El proceso es largo; pudo empezar ocho ó 10 años atrás, pero no nos damos cuenta porque las propias neuronas dopaminérgicas cerebrales suplen la función de las neuronas dañadas o muertas. Con un diagnóstico temprano se podría proteger a muchas de ellas”.
Una de las hipótesis de nuestro laboratorio, dijo Rivas, es que el estrés oxidativo durante el desarrollo de la enfermedad lleva a la muerte celular y juega un papel importante para que los síntomas se presenten en etapas más tempranas.
Aunque el mal de Parkinson no es curable, con una detección oportuna se podría impedir que el proceso neurodegenerativo multifactorial (de tipo genético, toxicológico, ambiental), refiere.

¿Que causa la muerte neuronal en los afectados de párkinson?

Solo un 5 por ciento de los casos de enfermedad de Parkinson puede ser explicado por una mutación genética, mientras que el resto no tienen causa conocida.
Pero un nuevo descubrimiento realizado por investigadores de la University of Texas Health Science Center puede comenzar a explicar por qué la gran mayoría de los pacientes de Parkinson desarrollan la enfermedad neurodegenerativa progresiva.
Después de analizar las células y los tejidos post-mortem de cerebros de animales y seres humanos, los investigadores observaron que el estrés oxidativo - un culpable conocido en la muerte de neuronas - activa una proteína llamada tirosina quinasa c-Abl en el cuerpo estriado de la zona negra del cerebro. Las neuronas de esta parte del cerebro que son particularmente vulnerables a las lesiones de Parkinson.
La activación de esta proteína, llevó a cambios en otra proteína llamada parkin, que es conocida por su mutación en las formas de Parkinson hereditarias.
El parkin alterado carece de la capacidad de romper otras proteínas, dando lugar a grupos nocivos de proteínas sin procesar dentro de la neurona. Los científicos creen que esta acumulación conduce a la muerte neuronal progresiva, dando lugar a los síntomas de Parkinson que empeoran con el tiempo.
"Cuando bloqueamos la activación de la tirosina quinasa c-Abl, la función parkin se conservó y las neuronas se salvaron ", dijo el doctor Imam. "Creemos que estos estudios proporcionan justificación sólida para seguir adelante con un ensayo preclínico de inhibidores de la tirosina quinasa c-Abl, con el objetivo de desarrollar una herramienta terapéutica potente para frenar la progresión del Parkinson."
Los inhibidores de la Tirosina quinasa c-Abl son aprobados por la FDA para el tratamiento de la leucemia mieloide y los tumores gastrointestinales.
Esto podría acelerar la aprobación del fármaco para el Parkinson y su traducción de la investigación de laboratorio a la práctica clínica.

What Causes Brain Cell Death in Parkinson's Patients?
Just 5 percent of Parkinson's disease cases can be explained by genetic mutation, while the rest have no known cause. But a new discovery by researchers at The University of Texas Health Science Center may begin to explain why the vast majority of Parkinson's patients develop the progressive neurodegenerative disease. In The Journal of Neuroscience, the researchers demystified a process that leads to the death of brain cells -- or neurons -- in Parkinson's patients. When researchers blocked the process, the neurons survived.
The findings could lead to an effective treatment to slow the progression of Parkinson's disease, rather than simply address symptoms that include tremors, slowed movement, muscle stiffness and impaired balance. Further studies could lead to a diagnostic test that could screen for Parkinson's years before symptoms develop, said Syed Z. Imam, Ph.D., adjunct assistant professor at the UT Health Science Center.
Parkinson's disease, which usually is not diagnosed until age 60 or later, affects an estimated half-million people in the United States.
Dr. Imam joined the U.S. Food and Drug Administration (FDA) after the research was conducted. Co-authors are from the Health Science Center's Barshop Institute for Longevity and Aging Studies; the South Texas Veterans Health Care System; and the Hertie Institute for Clinical Brain Research in Tübingen, Germany.

The mechanism
After analyzing cells and post-mortem brain tissue from animals and humans, researchers noted that oxidative stress -- a known culprit in neuron death -- activated a protein called tyrosine kinase c-Abl in the nigra-striatum area of the brain. Neurons in this part of the brain are particularly vulnerable to Parkinson's injury.
Activation of this protein led to changes in another protein called parkin, which is known to be mutated in hereditary Parkinson's. The altered parkin lacked the capacity to break down other proteins, leading to harmful clumps of unprocessed protein in the neuron. The scientists believe this accumulation leads to progressive neuron death, resulting in Parkinson's symptoms that worsen over time.

Implications
"When we blocked tyrosine kinase c-Abl activation, parkin function was preserved and neurons were spared," Dr. Imam said. "We believe these studies provide sound rationale for moving forward with a preclinical trial of tyrosine kinase c-Abl inhibitors, with the goal of developing a potent therapeutic drug for slowing the progression of Parkinson's."
If preclinical trials in animal models of Parkinson's disease yield positive results, the next step would be clinical trials in human patients, Dr. Imam said.
Tyrosine kinase c-Abl inhibitors are approved by the FDA for treating myeloid leukemia and gastrointestinal tumors. This could speed approval of the drug for Parkinson's and its translation from bench research to clinical practice.
"The race is on to understand the mechanism of the 95 percent of Parkinson's cases with no known cause, and our finding certainly is a building block," Dr. Imam said. "We have found a specific signaling mechanism that is only turned on by oxidative stress and is selective only to Parkinson's-affected neurons of the nigra-striatum, which is the area that sends signals for balance to the cerebellum."